早期肿瘤诱导周围成纤维细胞助力长期留存

英国剑桥大学Skrupskelyte等研究发现，新生肿瘤并非仅靠基因突变维持，而是通过应激反应诱导周围的成纤维细胞转化为支持性的“癌前生态位”，进而促进自身的长期留存。研究揭示了肿瘤与微环境在极早期阶段的互作机制，为阻断肿瘤早期进展提供了新的干预思路。（Nature. 2026年3月4日在线版）

为探讨癌前新生肿瘤持续存在的潜在机制，研究者采用了一种成熟的小鼠模型，用烟草烟雾中的一种诱变剂——二乙基亚硝胺（DEN），诱导小鼠模型的上消化道肿瘤发生。实验显示，出现肿瘤的时间最早为DEN处理后的第10天，这些新生肿瘤非常小，仅包含10个细胞。在短暂的形成期后是一个肿瘤清除过程，超过三分之一的初始肿瘤会逐渐被清除；存活的肿瘤虽可持续存在一年以上，但只有极少数能进展为恶性肿瘤。

通过对比不同时间的肿瘤，研究者发现长期存留的肿瘤具有明显的基质重塑特征，表现为基质成纤维细胞围绕肿瘤形成了支持性的支架结构。若回到最早出现肿瘤那个时间点，约70%的新生肿瘤没有基质重塑特征。

通过长时间的追踪观察，研究者发现，存在基质重塑的肿瘤数量保持恒定，而没有基质重塑的肿瘤逐渐减少。有基质重塑的肿瘤表现出更高的增殖活性，且更有可能持续存在并增大，提示基质重塑与新生肿瘤存活之间确实存在相关性。

为验证二者存在因果关系，研究者将从未接触过致癌物的健康上皮细胞放在肿瘤基质上培养，发现健康上皮竟获得了肿瘤样形态并高度增殖。这些接触过肿瘤基质的健康细胞，在移植到体内时也更容易实现长期植入，提示基质重塑是新生肿瘤生存的原因而非结果。后续研究明确PDGFRα低表达的成纤维细胞是基质重塑的主体。

从机制上看，在面对致癌物质压力的时候，不同空间位置的健康上皮细胞会发生不同的反应，其中一小部分上皮细胞会进入一种特殊应激状态，这种状态的特征是高表达SOX9转录因子，及通过旁分泌方式释放EGF配体。

这些配体作用于基质中PDGFRα低表达成纤维细胞表面的EGFR受体，驱动成纤维细胞向新生肿瘤部位迁移并发生空间重新排布，将新生肿瘤包裹起来形成支持性的结构。成纤维细胞还会大量分泌并沉积纤连蛋白（FN1），形成一个富含FN1的基质支架；这种富含FN1的支架通过与上皮细胞的整合素受体结合，反作用于上皮细胞，增强其增殖活性并赋予其肿瘤特性。

该研究表明，促癌物质处理后，一些上皮细胞应激激活转录因子SOX9，并释放EGF招募成纤维细胞，促使成纤维细胞大量分泌FN1，为新生肿瘤打造一个具有保护作用的温床，防止新生肿瘤被清除，最终促进新生肿瘤的生长和进展。这一发现加深了我们对肿瘤早期发展过程的认知，研究揭示的相关机制或可为癌症预防开辟新途径。 （编译 王浩竹）