美国得克萨斯大学西南医学中心Calhoon等报告的研究显示，维生素E可帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡，肿瘤细胞可通过吸收脂蛋白获取维生素E，中和脂质过氧化的毒性，帮助肿瘤细胞对抗铁死亡，从而促进肿瘤进展。（Nature. 2025年6月11日在线版）

铁死亡作为一种铁依赖性脂质过氧化导致的细胞死亡，在肿瘤生物学和治疗中发挥双重作用。一方面，铁死亡可消灭肿瘤细胞，切断肿瘤血液供应，激发免疫系统攻击，提高肿瘤细胞对其他治疗的反应。另一方面，铁死亡可释放一些促炎因子引发炎症反应，改变肿瘤生存环境，降低肿瘤细胞的免疫易感性，铁死亡可作为一种新的肿瘤治疗靶点，发挥与其他细胞死亡途径的协同作用，增加肿瘤细胞死亡，克服肿瘤细胞耐药性。

研究者发现，脂蛋白的摄入是肿瘤细胞对铁死亡敏感性的关键决定因素，脂蛋白的补充能显著抑制多种肿瘤细胞的铁死亡，主要通过输送α-生育酚来实现。

研究者围绕HeLa细胞的CRISPR筛选结果显示，癌细胞摄入脂蛋白与对抗铁死亡密切相关。且脂蛋白对抗铁死亡的作用，在不同的癌种（12种癌细胞系）中广泛存在。铁死亡是脂质过氧化驱动的铁依赖性新型细胞程序性死亡方式。在肿瘤的快速发展过程中，肿瘤细胞面临的氧化应激，会驱动脂质过氧化，进而诱导癌细胞的铁死亡。肿瘤细胞要想持续发展，需设法对抗铁死亡。

研究发现，是脂蛋白的核心脂质，帮助肿瘤细胞抵抗铁死亡。研究者分析了5种可能帮助肿瘤细胞对抗铁死亡的脂蛋白脂质，最终锁定α-生育酚。维生素E不能在体内合成，只能通过食物摄入。研究者尝试通过饮食干预，明确脂蛋白与铁死亡的关系。

研究者为小鼠准备了两种食物，一种缺乏维生素E，另一种富含α-生育酚，发现摄入维生素E匮乏食物的小鼠，血液中α-生育酚的水平显著降低。

研究者从两组小鼠血液中分离出高密度脂蛋白，用以处理癌细胞。发现食物中富含α-生育酚小鼠的高密度脂蛋白可逆转癌细胞的铁死亡，而食物缺乏维生素E小鼠的高密度脂蛋白无此效果。提示肿瘤从外周血中获取脂蛋白，是为了得到抗氧化剂α-生育酚，以增强其对铁死亡的抵抗能力，从而促进自身生长。

弄清肿瘤细胞吸收脂蛋白的机制，或可解决肿瘤细胞摄入维生素E达到抗肿瘤效果。通过筛查研究者锁定了硫酸糖胺聚糖（GAG）的生物合成通路。研究证实，肿瘤细胞表面的硫酸糖胺聚糖负责帮助肿瘤细胞吸收脂蛋白，肿瘤细胞表面的硫酸糖胺聚糖被破坏，细胞内的脂质氧化程度显著增加。研究者猜测，靶向硫酸糖胺聚糖或可剥夺肿瘤的α-生育酚，使肿瘤细胞对铁丝网敏感，即使在脂蛋白和饮食氧化剂丰富的情况下亦可。

研究表明，脂蛋白是肿瘤细胞获取抗氧化剂α-生育酚的运输工具，肿瘤细胞可籍此对抗脂质过氧化诱发的铁死亡，促进自身生长。肿瘤细胞吸收α-生育酚离不开硫酸糖胺聚糖，这为治疗铁死亡抵抗性肿瘤提供了新的思路。 （编译 赵可心）