美国Cedars-Sinai医学中心Chen等报告研究显示，Y染色体丢失与肿瘤患病风险升高、肿瘤加速恶化有关，Y染色体丢失在肿瘤发展和预后方面有关键作用。Y染色体丢失不仅在肿瘤细胞而且在免疫细胞中广泛存在，且与肿瘤患者更差生存及免疫抑制密切相关，这对未来了解肿瘤进展及开发新型治疗策略提供了参考。（Nature. 2025, 642: 1041）

Y染色体包含的蛋白质编码基因有100余个，此前被认为只决定男性发育，近年来研究发现，Y染色体丢失预示多种健康风险增加。此前有研究发现，血液中的免疫细胞大量丢失Y染色体，与心血管疾病风险增加有关。有研究显示，Y染色体缺失与膀胱癌患者手术切除治疗预后较差相关，Y染色体缺失与免疫系统肿瘤应答有相关性。

研究者对来自29种肿瘤类型的临床样本进行了单细胞RNA测序分析，与公开的肿瘤基因表达谱进行比较，印证了先前研究发现的Y染色体丢失与肿瘤生存率更低有关，还发现不仅肿瘤细胞会丢失Y染色体，肿瘤微环境中的其他非癌细胞，包括成纤维细胞、内皮细胞及保护机体的免疫细胞，也会出现Y染色体丢失。Y染色体丢失在肿瘤的各种细胞类型中呈现了一种协调模式，打破了免疫细胞遗传稳定性高于肿瘤细胞的印象。

肿瘤细胞中的Y染色体丢失会驱动肿瘤侵袭性增强，导致基因组不稳定性和免疫逃逸。免疫细胞中的Y染色体丢失尤其是T细胞会引发免疫抑制状态，削弱抗肿瘤免疫反应。两者协同恶化预后，肿瘤细胞和T细胞同时出现Y染色体丢失时，患者生存率更低。

研究者发现，Y染色体丢失可导致细胞毒性T细胞降低其激活和分化所需基因的表达，导致辅助T细胞的基因表达谱变得更接近调节T细胞，这意味着肿瘤中的T细胞识别和消除肿瘤细胞的能力降低，营造出一个适合肿瘤细胞躲避的免疫抑制环境。这一定程度上解释了为何Y染色体丢失与肿瘤预后较差有关。

在肝癌和泛癌分析中，Y染色体丢失的T细胞比例越高，患者生存期越短。研究者开发了一个预测模型，整合年龄、肿瘤细胞和T细胞的Y染色体丢失水平，可用来量化患者死亡风险。该研究发现或影响T细胞疗法如CAR-T疗法的疗效评估，或需对治疗性T细胞的Y染色体状态予以关注。

实验显示，某种趋化作用会有选择地将血液中不含Y染色体的免疫细胞吸引到肿瘤中，有Y染色体丢失的恶性细胞会导致周围的免疫细胞出现同样缺陷。当在血液中免疫细胞保留Y染色体的小鼠模型中培育出没有Y染色体的肿瘤，多种类型肿瘤小鼠模型的肿瘤中充满没有Y染色体的免疫细胞。提示免疫细胞到达肿瘤部位时是健康的，某种原因导致它们丢失了Y染色体。

研究发现，Y染色体丢失的肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷（TMB）、肿瘤新生抗原负荷（TNB）以及同源重组缺陷（HRD），这些特征与更强的肿瘤侵袭性和更差的预后相关。Y染色体丢失的肿瘤显示更高的干细胞特征、增殖相关（如DNA复制、细胞周期调控）及癌基因相关通路（如MYC、MTORC1）活性，提示其具有更强的侵袭性和适应性。

有评论专家指出，该研究对未来的肿瘤研究和疗法开发有显著意义，包括对肿瘤样本中的Y染色体状态进行评估，或许可提供有价值的预后信息，为患者量身制定更有效的免疫治疗方案。对于没有Y染色体的女性来说，免疫疗法应答与男性患者的差异是否与Y染色体有关，也值得研究探讨。

（编译 赵可心）