死磕食管癌二十年

与肺癌、肝癌、结直肠癌等高关注度的癌种相比，食管癌长期处在学界边缘，但冷门背后的一个现实却鲜有人知——全球超过一半的食管癌新发和死亡病例在中国。

国家卫生健康委数据显示，2022年我国食管癌新发病例约22.4万例、死亡病例约18.75万例。与肺癌、结直肠癌等癌种相比，食管癌的治疗手段十分有限，总体5年生存率不足30%。

因此，科学界认同，与其依赖治疗，不如在人群中更早发现癌前病变或早期癌症，通过筛查和早诊早治降低死亡风险。

2025年，一项持续十年的中国社区人群随机对照研究公布阶段性结果：与未接受筛查的人群相比，接受内镜筛查的人群食管癌发病率和死亡率均出现下降。相关成果发表于国际权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。

这是全球首次通过随机对照试验证实食管癌筛查有效，也为中国长期开展的食管癌筛查工作提供了最高等级的循证医学证据。

研究的现场，在河南省安阳市滑县。而它的起点，可以追溯到二十多年前。

1 .从一级预防到二级预防

1990年代中后期，中国肿瘤研究的主流路径仍然集中在实验室层面，寻找致病机制、验证功能通路——这被认为是推动癌症领域科学进展的主要方向。

作为国内知名肿瘤学专家，北京大学肿瘤医院柯杨教授长期从事肿瘤发生机制研究，在分子和病因层面积累了大量成果。和国内外许多知名的学者一样，她希望从病因入手寻找突破口。

一次下乡，开拓了科研思路。

1996年前后，柯杨在北京大学肿瘤医院陈克能教授的引荐下，来到太行山脉调研。这里食管癌发病率远高于全国平均水平，当地流行的说法是，太行山脉“三不通”——“路不通、水不通、食管不通”。

“当时最大的感受是，这里的问题如果不从人群层面去做实地研究，是很难真正改变的。”柯杨回忆。

此后几年，柯杨开始系统关注人群层面的流行病学研究，并与有同样想法的蔡红探讨研究方向调整的可能。两人逐步达成共识：要真正改变这一疾病的防控局面，必须进入真实人群开展长期研究。

对研究团队来说，最理想的路径，是像宫颈癌或肝癌那样，找到食管癌关键致病因素，通过一级预防从源头降低发病率。

2006年，柯杨和课题组联合负责人蔡红在河南安阳下辖四个高发县的九个自然村启动了以病因学探索为目的的食管癌人群队列研究，次年，28岁的何忠虎和柯杨团队结缘，博士毕业后，何忠虎受邀加入团队。

遗憾的是，经过近十年探索，研究团队不得不接受一个现实：食管癌很可能不存在像HPV或乙肝病毒那样的单一关键因素。因为尽管已有研究提示吸烟、饮酒、饮食习惯、营养状况等因素可能与食管癌发病有关，但很难找到具有决定性作用的“主效病因”。

课题组随即意识到，如果无法通过减少致病因素的暴露来降低发病风险，那么是否可以在人群中更早发现疾病，在癌前或早期阶段进行干预，从而降低死亡？

在流行病学中，这一思路属于二级预防，也就是人们俗称的筛查和早诊早治。

2 .“扎”进滑县

事实上，食管癌筛查在中国已有较长历史，一些高发地区早在20世纪就开展了人群内镜检查，国内也普遍认为，筛查能够带来收益。

但在国际学界，这些经验始终难以被认可。原因很简单：缺乏随机对照试验（RCT）证据。在循证医学体系中，RCT被视为评价干预效果的“金标准”。

“如果没有随机对照证据，中国的癌症筛查工作在国际上永远只能是自我肯定。”何忠虎说。而西方国家针对其他癌种的筛查证据，难以直接外推到中国人群，不同的人群结构、医疗条件和参与模式，都可能影响筛查效果。

更重要的是，在现有科研评价体系下，RCT很难被视为“高效率”的选择——研究周期长、成本高、成果产出慢。但在柯杨团队看来，如果不啃这样的“硬骨头”，中国的食管癌防控就无法真正进入循证医学体系，更难为国家层面的政策决策提供依据。

2012年，课题组新的二级预防研究方向正式启动。

“那时候我们课题组在业内是不被看好的。”何忠虎回忆。一个在领域内毫无名气的“外行团队”突然进入了一个被深耕多年的专业领域，“可以说是举步维艰”。

当时两位老师带着一群没有多少流行病学经验的人去到现场，基层配合度不高、设备和专业人员也是“拼拼凑凑”，人群筛查工作的效率极为低下。

随着研究深入，团队逐渐意识到：与其在多个地区分散开展调查，不如选择一个具有代表性的高发地区，长期深耕，建立稳定的人群队列和随访体系。

正是在这样的调整思路下，研究重点最终集中到河南安阳市滑县这一单一现场基地。

滑县是我国食管癌较高发的地区之一，人口规模大、农村人口占比高、医疗资源相对有限，具有典型的基层人群特征，也为开展大规模人群研究提供了很好的基础。

2009年，他们开始在这个距北京近500公里的中原农业人口大县建立长期现场研究基地，何忠虎也从那时起常驻当地，真正“扎”进了村里。

3 .“老郭是真正的现场流行病学人才”

然而，起初筛查工作推进缓慢。

转机来自当地一名叫郭传海的内镜医生的加入。

郭传海原是安徽省砀山县人民医院的内镜医生，擅长用胃镜等内镜设备诊断食管、胃等上消化道疾病。当时，他因参加一个上消化道癌症巡回筛查项目，以项目医生的身份来到河南，也就此结识了柯杨团队。

不同于其他医生聊点“场面话”，郭直接问柯杨：“你们是不是真的想做事情？”

深入交流后，柯杨他们才知道，郭传海不仅是一线临床医生，更擅长组织协调，深刻理解中国县级基层管理结构和农村群众动员工作。

郭传海认为，在中国开展大规模农村人群研究，单靠科研人员逐村沟通并不现实，靠私人关系自下而上推动更不可持续，关键在于争取地方政府支持，通过市、县、乡镇到村一级的行政体系，自上而下组织推进。

“老郭是真正的现场流行病学人才。”柯杨不禁感叹。

这个建议改变了项目的整体推进路径。他们开始去和市、县政府和医疗机构建立深度合作机制，利用各个乡镇、村的行政负责人宣传、组织，由基层干部参与动员协调。

筛查工作逐渐进入稳定轨道。

2008年前后，郭传海开始固定在滑县参与项目工作。2009年，课题组正式与他签约聘其为项目现场工作主管。此后，郭传海干脆把家都搬到了滑县。此后十多年里，他参与完成的内镜检查超过一万例，是课题组在现场最为关键的人物之一。

回顾当年为什么愿意留下来，他的回答很简单：“主要是认人。”在他看来，蔡红和柯杨做事“是真的想把事情做成”。

2012年，柯杨团队获得原卫生部重大专项资助，在滑县正式启动食管癌人群随机对照研究（RCT），项目面向45至69岁的普通居民，通过碘染内镜对上消化道进行检查，尽可能在癌前病变或早期阶段发现问题，并对高风险人群进行随访或早期治疗。

研究共覆盖668个自然村，将符合条件的居民随机分为筛查组和对照组，并计划进行长期随访，以评估筛查对发病和死亡的真实影响。

这也是国际上首次在社区层面开展的大规模食管癌筛查RCT研究。

4 .现实的挑战

何忠虎回忆，当他们的“雄心”被传开时，“很多同行是带着不屑和怀疑的，觉得我们根本坚持不下来”。

质疑并未影响团队的决心，真正的困难来自落地执行，尤其是与村民打交道。

比如，研究需要长期、稳定的内镜检查能力，团队不得不四处协调资源，邀请多个合作医疗机构轮流派出内镜医生，确保全年不断档。在研究设计中，一部分村民被随机分入对照组，不进行内镜筛查。为了避免误解，项目组会根据当地情况，想尽办法为对照组居民提供一些基础健康检查，例如腹部B超等。这些检查并不会影响研究设计，却能在一定程度上提升村民的参与率。

但仍有些村民对筛查缺乏理解，动员工作一度难以推进，甚至影响研究按设计执行。例如，在滑县的一个项目村，筛查人数一度停留在目标线以下，原因是村里一位有威望的老人因害怕做胃镜而拒绝参加，带动整个家族持观望态度。

团队成员最后干脆住进村里，从参加喜事、拉家常甚至帮老人穿戴假肢这些细节开始，一点点建立信任，最终保证筛查工作得以推进。

滑县是农业县，大量中年男性常年在外务工。团队估计，目标人群中有40%至60%长期在外地工作。为了尽量减少样本流失，团队一方面全年持续开展筛查，另一方面会在春节前后外出务工人员集中返乡时组织筛查。

那几年，何忠虎每年有近200天在现场。长期高强度的现场工作，也形成了一套近乎准军事化的纪律。团队内部，以蔡红为代表的老一辈科研人的较真也让工作组的质量始终保持稳定。

蔡红是柯杨的研究生同学，对现场研究的流程和规范要求极高，而现场工作的质量，往往决定着整个研究的成败。团队成员回忆，蔡红在现场时，每天在流调结束后，亲自把老百姓扔在地上的棉签一根根捡起，集中按医疗废物标准处理。

到2016年，研究完成基线入组，共纳入约3.4万名参与者，接受内镜筛查的村民超过1.5万人。

5 .证据出现了

2019年，他们关于滑县人群筛查随机对照研究的设计方案及基线筛查结果发表于消化疾病领域权威期刊《Gut》。这是全球首个在社区层面开展的食管癌筛查随机对照研究，引起了国内外诸多关注。

“全球都在拭目以待，这个只有中国人才能做的食管癌筛查随机对照研究，会不会产生结果。”何忠虎说。

新冠疫情期间，尽管现场工作面临前所未有的挑战，项目进度被迫拉长，但研究结果出来只延后了半年。

2025年，阶段性分析结果公布。数据显示，与对照组相比，接受内镜筛查的人群食管癌发病率和死亡率均有所下降。相关成果发表于国际临床肿瘤学权威期刊《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）。

这是全球首次通过随机对照试验证实食管癌筛查有效，填补了这一领域的最高等级循证医学证据空白。

在完成“筛查是否有效”的关键问题之后，团队逐步将工作从效果验证转向优化实施路径，并继续思考：如何能让传统内镜筛查更加高效、更加精准，少做一些内镜检查的同时，能多保护一些癌症患者？最终让内镜筛查实现普惠和可持续发展？

基于长期人群队列的随访数据，何忠虎带领团队系统建立了食管癌、胃癌风险预测模型并发表于《临床胃肠病学与肝病学》（Clinical Gastroenterology and Hepatology）、《胃肠内镜》（Gastrointestinal Endoscopy）等权威期刊，用于识别高危人群并指导分层筛查，使防控策略从“广覆盖”走向风险分层和精准管理。

围绕癌前病变进展规律和随访策略的研究，也陆续发表于多个知名国际期刊。

他们还把科研成果向实际应用转化。

在宁夏回族自治区开展的省域大规模精准筛查真实世界研究中，团队将此前建立的风险评估模型应用于筛查实践，探索基于风险分层的序贯式筛查模式。结果显示，在相同的工作量下，基于风险评估的“序贯式筛查新模式”使上消化道癌的检出率提升至原来的2—3倍，相应地，检出一个食管癌或胃癌患者的成本降至原来的三分之二。

“这一模式对我国很多资源有限的地区制定更高效、更经济的筛查策略意义重大。”宁夏回族自治区疾控局副局长、疾控中心主任马金宝告诉南方周末。

6 .“少有人走的路”

依托滑县现场建立的平台，柯杨/何忠虎团队已形成十余万人规模的多中心长期随访队列和数十万份生物样本。

这些基于真实人群的证据，逐步被纳入各级早诊早治项目的技术指南，并推动我国食管癌、胃癌筛查策略从扩大覆盖向精准化管理转变。

在柯杨看来，近二十年的一线实践，课题组最大的收获之一，是培养出了一大批“下得去、待得住、干得好”的青年癌症防治科研人员，“坚守一线”和“死磕质量”的团队气质也在这一过程中得以传承。

学界的态度也随之开始改变。“学术界虽然有各种各样的观点，但大家还是普遍认可这种切实解决问题的人群研究工作的价值。”何忠虎告诉南方周末。

一个例证是，多年前，何忠虎他们一篇关于食管鳞癌的人群研究曾尝试投往国际顶级期刊，编辑认为研究扎实，但却建议改投中国地区性期刊——原因很简单，食管鳞癌这一疾病在国际学界并非研究热点。

在很多人看来几乎是一条“坐冷板凳”的道路上，研究团队的选择始终没有改变。在他们看来，如果一个团队不围绕单一疾病持续深耕二十年，很难真正理解它的疾病规律、流行特征和防控难点。

已取得的成果绝非来自实验室里的推演，而是“长期沉浸在基层才能观察到和感受到的问题”。做过上百次动员、完成成千上万例流调和内镜检查后，团队逐渐意识到，真正的挑战不仅是筛查本身，更是如何更精准、更高效地筛查，如何让筛查工作实现普惠和可持续。

“目前很多公共卫生研究停留在数据层面，很少接触真实的病人。流行病学本来就起源于现场，应用于现场。如果离开了对现场的热爱、对人的热爱，这个学科就会失去根基。”何忠虎庆幸自己选择了这条“少有人走的路”。