胰腺癌的肿瘤拦截研究

美国宾夕法尼亚大学Than等基于胰腺癌小鼠模型证实，在胰腺上皮内瘤变阶段使用KRAS抑制剂可促进癌前病变消退，从而延缓肿瘤发生，并延长总生存期。研究者设计了一种长期的节拍式给药方案，可使模型小鼠的中位无瘤生存期翻两倍，中位总生存期也近乎翻倍。研究者似找到阻止胰腺癌发生发展的潜在治疗方案。[Science. 2026; 391(6790): 1161-1166.]

肿瘤拦截概念早在2011年即由诺贝尔奖得主伊丽莎白·布莱克本提出，肿瘤拦截目标就是识别出那些有恶变潜能的癌前病变，通过干预手段，阻断它们向肿瘤发展的进程。最典型的就是肠癌筛查，检出肠息肉后手术切除，显著降低肠癌风险。

胰腺癌早期通常无症状或症状不明显，缺乏早期筛查方案，多数患者确诊时已为晚期。约85%的胰腺癌起源于胰腺上皮内瘤变，不过胰腺上皮内瘤变极其微小，即使目前最先进的成像技术也无法发现，手术拦截方案无法实施。92%~95%的胰腺上皮内瘤变和胰腺癌肿瘤均携带KRAS致癌突变，这为在遗传高风险人群中开展药物拦截，提供了可能。

研究者基于经典的KPC胰腺癌小鼠模型（6周左右出现胰腺上皮内瘤变，9周后出现肿瘤），开展了KRAS抑制剂拦截胰腺癌的研究。研究选择了两种KRAS抑制剂，一种是广谱抑制剂RMC-7977，另一种是只对G12D突变型有活性的RMC-9945。

研究者在小鼠9周龄的时候，开始给小鼠使用KRAS抑制剂，连续使用10天。肿瘤定量分析显示，两种抑制剂治疗后胰腺癌前病变均显著减少，减少到非常罕见的程度。为探讨KRAS抑制剂消除癌前病变的机制，研究者在给药三次后，检查了小鼠的胰腺，发现RAS通路下游靶点信号减弱，病变细胞出现凋亡。

研究者随后在7周龄小鼠身上测试了连续给药28天的效果。结果显示，癌前病变的抑制程度与治疗10天相当或更高。虽停止治疗后，所有小鼠都死于胰腺癌，但RMC-7977治疗显著延缓了肿瘤发生，延长了无进展生存期，治疗组肿瘤发生的中位年龄为136天，而对照组为94天（P=0.0023）；总生存期也显著改善，死亡时中位年龄为159天，而对照组为135天（P=0.007）。

使用RMC-9945的效果更显著，治疗组的肿瘤发生时中位年龄为162天，而对照组为83天（P<0.0001），总生存期延长约80天，治疗组死亡时中位年龄为200天，而对照组为120天（P<0.0001）。使用KRAS抑制剂治疗后未出现较没用药组更具致死性的肿瘤。

为探讨长期使用KRAS抑制剂对生存期的持久影响，研究者设计了一种限制毒性的节拍给药方案：治疗一周，停一周，持续用药。选取29只7周龄无瘤小鼠，其中17只接受RMC-7977治疗，剩余12只作为对照。

研究数据显示，RMC-7977治疗组小鼠的肿瘤发生显著延迟，中位无瘤生存期延长到对照组的3倍以上，治疗组肿瘤发生时的中位年龄为329天，而对照组为105天（P<0.0001）；治疗组小鼠的中位总生存时间为376天，而对照组为138天（P<0.0001），出现翻倍。

研究中对照组小鼠未接受KRAS抑制剂治疗，若胰腺癌小鼠模型在进展为胰腺癌之后，开始接受KRAS抑制剂治疗，提前拦截胰腺癌的治疗方案是否还有优势。从中位总生存时间看，对照组为138天，确诊胰腺癌后治疗组为200天，拦截组为376天，提示早期拦截干预带来更好的预后。

该研究已在动物模型中完成了胰腺癌的肿瘤拦截概念验证，研究结果证实，提前拦截在胰腺癌中是有潜力的。不过，目前临床上尚未能发现胰腺上皮内瘤变的技术手段，KRAS抑制剂在临床应用时会出现显著副作用，长期使用可能有安全性问题，临床研究验证疗法的周期会比较长，可能操作性差。对此，研究者认为，可在人群选择上，倾向于选择携带BRCA1、BRCA2和PALB2基因突变，或患有遗传性胰腺炎的高危人群，另外进一步提高KRAS抑制剂的临床安全性，临床研究或可探索替代临床终点等。

（编译 王浩竹）