美国宾夕法尼亚大学Huang等报告了癌症免疫疗法最新成果。该研究揭示了肿瘤大小与PD-1抑制剂疗效之间有神秘关系。（Nature 2017年4月10在线版）

尽管PD-1抑制剂免疫疗法在转移性黑色素瘤治疗领域取得了很大的成功，但仍有超过一半的患者不能获得持久的获益。一种可能的原因是，它们在很多患者中缺乏生物学效应。而新的研究表明，事实上，这些患者中，有80%的患者响应这类疗法的T细胞数量确实有增加。为何T细胞数量增加与肿瘤缩小之间出现脱节，这项最新研究成果提供了新的线索。

疗效与治疗前肿瘤大小相关

研究者发现，治疗前肿瘤的大小决定了缩小患者的肿瘤需要多强的T细胞响应。肿瘤越大，需要PD-1抑制剂引发更多的T细胞复苏（reinvigoration）。很多患者经历临床治疗失败，不仅因为PD-1抑制剂无法刺激免疫系统，也可能是T细胞复苏强度与原始肿瘤负荷（initial tumor burden）的不平衡所致。

通过对Ⅳ期黑色素瘤患者接受PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗前和治疗后的外周血进行免疫学分析，研究者确定了治疗开始时肿瘤大小不同造成的循环T细胞差异。他们共研究了47例患者的血液改变。研究者想弄清楚，接受PD-1抑制剂治疗后，患者的免疫系统发生了什么。

当黑色素瘤患者无法响应PD-1阻断疗法时，并不是所有人都是由于同样的原因。通过将免疫应答的复苏与肿瘤负荷进行关联，研究者分析了检查点抑制剂治疗可能失败的三种途径：1）药物并没有引发复苏的免疫响应；2）产生的免疫反应不足以应对肿瘤的大小；3）药效是脱靶的（the drug effect is off target）。

Wherry教授指出，我们现在能够定义不同的治疗失败类型，并据此更早地快速调整二线治疗方案。

在经过3~6个月的治疗后，肿瘤学家将能用这种方法辨别出一名患者是否能够受益于这类药物，这比PD-1临床试验中正常的12周要早6个月。如果Pembrolizumab不能使患者获益，医生可以根据PD-1抑制剂治疗该患者失败的原因，匹配另外的治疗。

相关研究解读

目前，扩大癌症免疫疗法的获益人群是很多科学家团队正在努力攻克的难题。这其中包括了找到患者不能从这类疗法获益的原因，以及如何通过调整治疗方案解决这一问题。2016年Wherry教授分别以通讯作者和共同作者的身份发表了1篇《Science》和1篇《Cell》论文对此进行了探讨。

发表在《Science》上的研究探讨了阻断PD-1检查点能否重塑 “耗竭”T细胞，使它们从表观遗传学的角度，更像功能性T细胞。结果发现，虽然确实短暂发生了功能获得（gain of function），但表观遗传学方面很大程度上是未改变的。研究者认为，这表明检查点阻断所带来的益处，是来自于“耗竭”T细胞的短暂复苏，而不是其状态的永久性改变。

发表在《Cell》杂志上的研究证实，JAK抑制剂有助于使对检查点抑制剂免疫治疗药物无反应的患者克服耐药性，关闭干扰素（IFN）通路对解决肿瘤耐药性非常关键。

今年科学家们也发现了阻碍癌症免疫疗法在一些患者中奏效的其他原因。《Science》杂志发表的研究证实，即便PD-1这个刹车被破坏了，肿瘤特异性T细胞仍需要其他“燃料”来扩大它们的队伍，修复有效的免疫反应。这一“燃料”来自对一个称为CD28分子的共刺激。

该研究表明，T细胞上CD28的存在可能是预测靶向PD-1的药物是否将有效的临床生物标志物。一些患者可能缺失了这种共刺激，这将帮助指导联合疗法的设计。

（编译 董璇）