在非小细胞肺癌(NSCLC)患者中，基因突变导致的治疗抵抗比原先设想的更为复杂且更具动态性。通过分析EGFR-TKI治疗后出现获得性耐药的355例NSCLC患者的肿瘤活检标本，麻省总医院肿瘤中心胸部肿瘤学家Zofia Piotrowska等发现，在同一患者不同时间的活检样本中，基因突变的情况会发生改变，且接近1/5的患者含有多种类型的治疗抵抗基因。(2017年胸部肿瘤多学科研讨会. 摘要1)

10%~30%的NSCLC由EGFR基因突变所驱动。这些患者的治疗方案通常为使用药物抑制此基因的活化作用，但是几乎所有的肿瘤最后都会发生药物抵抗。

目前，大多EGFR靶向治疗后获得性耐药的患者都会接受肿瘤活检，以判断是否有继发的特异突变。这一预测结果被用以指导后续的靶向治疗方案，而更进一步的、有创性肺穿刺活检通常不被使用。最近研究表明，EGFR突变的NSCLC的获得性耐药是多样的，仅靠1次活检就永久地制订NSCLC的治疗依据或许是不充分的。

Piotrowska表示：“既往的研究者认为抵抗机制是稳定的。但我们的研究表明，对于肿瘤的生物学特性来说，一个‘全或无’的判断过于简单。这些基因突变可以随时间波动，且一些患者可以同时存在多种突变。在一个越来越强调针对肿瘤患者进行个体化治疗的时代，我们的研究强调分子检验及采用无创方法进行序列检验的重要性。”

研究发现

为了更好地研究EGFR抵抗的NSCLC的生物学多样性，研究者回顾分析了自一线EGFR抑制剂治疗后获得性耐药的221例患者中获得的355份NSCLC活检样本。从2008年4月至2016年5月，所有的患者均在该中心接受治疗。患者中位年龄为59岁(28~88岁)，69%的患者为女性。研究者检测了导致EGFR抵抗的、肿瘤样本中的各种不同基因，包括最常见的继发突变，T790M突变。

所有的患者第一次EGFR-TKI获得性耐药后至少接受了1次活检。在这221例患者中，接近1/5的患者(19%)同时表现出了多于1种的抵抗机制。总的耐药机制分布与既往的研究相似。T790M突变出现于61%的患者中，其他突变的比例也与预期相似。其中，18%的患者有EGFR增殖，2%获得了PIK3CA突变，5%获得了MET基因增殖，3%从NSCLC转变为小细胞肺癌;1%获得了BRAF突变。

83例(37%)患者在获得性耐药后接受了第2次活检。近1半患者(49%)的耐药机制在两次活检中发生了变化，包括“出现”或“消失”了T790M突变(分别为20%和11%)。对于17例“消失”了T790M突变的患者，3例在第二次活检中表现出全新的耐药机制。

研究者也试图研究序列活检对于NSCLC患者是否为安全可行的。对于这307次活检，2例出现了严重的临床并发症，13%(28例)患者接受了3次以上的耐药后活检。

研究者说

Piotrowska介绍，其中一半的患者第1次显示出的耐药机制可能不会在第二次活检中出现，第二次活检或许可发现一个新的、潜在的标靶以及耐药机制。

Piotrowska表示：“我们希望这些发现可以提示临床工作者，当需要选择一个新的治疗方案时，可以考虑再次进行穿刺活检。我们的研究发现活检是安全可行的。在未来，各种无创性检查，如‘液体活检’——分析循环在患者血液中的DNA，或许能提供另一种更简单的检测方法”。

(编译 赵大川)