美国麻省总医院Huang等研究发现，乙型肝炎病毒（HBV）自身不促进肝炎和肝癌的发生，而是增强二乙基亚硝胺（DEN）等致癌物质的促炎和致癌能力。IL-33/调节T细胞轴，是HBV+DEN致肝癌的关键。匹伐他汀可通过阻断甲羟戊酸途径，抑制IL-33表达，抑制HBV和DEN的诱发肝癌作用。（Nat Commun. 2025, 16: 5360.）

HBV感染增加肝炎和肝癌风险的机制目前并不明确，有观点认为，HBV将DNA插入肝细胞基因组带来突变从而导致肝癌，有研究发现HBV基因组在肿瘤细胞中的整合率低于在非肿瘤组织中的整合率。有观点认为，HBV诱导的肝炎促进了癌症发生，但炎症发生原因不明确。但大部分HBV感染不引起任何显著的肝脏病变，高达60%的HBV感染者没有症状。

已有研究发现，他汀类药物使用与患肝癌风险降低相关。研究者基于队列数据，再次证实了上述发现。该研究表明，环境致癌物是HBV与肝癌风险增加相关的中介因素，这一发现为HBV携带者的肝癌预防提供了新思路。

为深入探讨HBV感染与肝癌的关系，研究者构建了HBV感染小鼠模型。基于这一小鼠模型，研究者发现在感染HBV12个月后，小鼠（HBV+PBS）未发生肝癌。HBV感染小鼠在接受致癌物DEN处理（HBV+DEN）后，会发生肝癌，且生存时间缩短；这些小鼠的肝脏肿瘤负荷高于未感染HBV但接受DEN处理的小鼠（Sham+DEN），生存时间也更短。提示HBV感染自身不引起小鼠肝癌，HBV+致癌物可加速肝癌的发展。

单独HBV感染不引起任何肝损伤（以血清ALT水平衡量）或肝脏炎症（以肝脏中的CD45阳性白细胞计数评估）。HBV+DEN处理的小鼠肝脏炎症和受损水平增加，且与Sham+DEN小鼠相比更严重。

为探讨潜在机制，研究者给两组小鼠进行了全肝RNA测序，结果显示与仅DEN处理的肝脏相比，HBV+DEN处理的肝脏上调了肝炎相关基因，其中IL-33在HBV+DEN处理的肝脏中表达量更高。这组小鼠的损伤相关分子模式分子和TLR4激动剂HMGB1的表达也升高。

研究者认为，在HBV+DEN处理的小鼠体内，HMGB1/TLR4/TBK1/IRF3轴激活IL-33表达，这可能就是导致肝炎和癌症发生的原因。研究者检测了IL-33对HBV+DEN诱发肝癌的重要性。基于基因敲除实验，研究者发现，高表达IL-33作用于调节性T细胞，促进调节性T细胞上调TGF-β和IL-10表达，进而创造促瘤环境。

研究者此前研究发现，降脂药物匹伐他汀可抑制TBK1/IRF3/IL-33信号通路，进而抑制促癌的慢性炎症。此次研究发现，匹伐他汀治疗显著降低HBV+DEN处理小鼠的肝脏肿瘤负荷。提示对于HBV感染者，匹伐他汀有潜在预防或治疗肝癌作用。

基于人体数据分析显示，HBV相关肝炎患者的血清IL-33水平明显高于健康对照组，且高于非HBV肝炎患者。在HBV感染者中，血清IL-33水平与血清乙型肝炎表面抗原水平呈正相关。

基于欧洲的大数据库TriNetX中2亿余患者的电子医疗记录分析发现，与接受依折麦布（不影响甲羟戊酸途径的降脂药）治疗的患者相比，接受匹伐他汀治疗的患者患肝炎的风险显著降低（OR=0.727），患肝炎相关肝癌风险显著降低（OR=0.577）。

近年来，不断有研究发现使用他汀与肝癌风险降低相关。德国研究者2023年分析欧美三大队列近180万人数据后发现，在一般人群中，与不使用他汀类药物相比，经常使用他汀类药物与新发肝病风险降低15%，肝脏疾病相关死亡风险降低28%，患肝细胞癌风险降低74%相关。

韩国研究者分析了16 000余名40岁及以上慢性肝病患者随访数据后发现，与不使用他汀人群相比，他汀使用者患肝癌风险降低33%。

这些研究证据表明，该研究发现的机制可能在人体中也存在。

该研究发现，HBV本身不导致肝炎和肝癌，而是增强环境致癌物的促炎和促癌作用，这些研究发现为HBV感染者预防肝炎和肝癌提供了参考。不过这些研究发现不足以支持在HBV感染人群中使用他汀预防肝癌，还需要大样本随机对照临床研究进一步证实他汀的预防肝癌作用。

（编译 张瑞轩）