美国MD安德森癌症中心Baruch等，借助电子显微镜等技术手段，发现癌细胞其实可与神经元直接互作，降解神经纤维髓鞘，造成肿瘤诱导的神经损伤，受损的神经元会通过IL-6等免疫调节因子介导炎症促进神经愈合。在肿瘤的进展过程中，神经损伤不断发生，神经不停地启动愈合程序，由此带来的慢性炎症，导致肿瘤微环境陷入免疫抑制状态。（Nature. 2025年8月20日在线版）

抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是多种实体瘤的一线治疗，但仅30%~50%的患者产生持久应答，非免疫细胞（如肿瘤相关神经）的免疫调节作用或是未被充分探讨的耐药原因。肿瘤神经浸润（肿瘤细胞侵入肿瘤相关神经）是皮肤鳞状细胞癌、黑色素瘤、胃癌等多种肿瘤的不良预后因素，但肿瘤神经浸润如何影响抗肿瘤免疫和免疫治疗耐药尚不明确。

此前有研究发现，胶质母细胞瘤中的巨噬细胞可啃食神经元髓鞘，并消化髓鞘喂给肿瘤细胞，满足肿瘤细胞代谢需求促进肿瘤进展。借助神经促肿瘤进展的现象不仅发生在脑瘤中，皮肤鳞癌、黑色素瘤和胃癌中也存在类似的伤神经促癌的现象。有些脑外实体瘤会通过损伤神经元诱发慢性炎症，导致瘤内免疫微环境处于抑制状态，进而促进肿瘤进展和对免疫治疗耐药。靶向神经损伤/修复和炎症相关分子，可逆转肿瘤对免疫治疗的耐药。有较多研究发现，肿瘤可借助神经系统的电信号或信号分子，促进肿瘤的发生和进展。

为探讨瘤内神经对瘤内微环境的影响及肿瘤对免疫治疗反应的影响，研究者评估了肿瘤相关神经损伤与PD-1抑制剂治疗效果的关系。基于临床样本分析发现，与对免疫治疗有反应的患者相比，无反应患者的神经损伤/修复相关蛋白水平较高。小鼠实验证实，肿瘤相关神经元损伤与肿瘤对PD-1抑制剂耐药密切相关。

研究者通过电镜、体外共培养、空间多组学等技术，拆解了肿瘤诱导的神经损伤影响免疫微环境的核心机制：细胞直接降解神经髓鞘，引发神经损伤。

借助于电子显微镜，研究者发现肿瘤细胞与神经元共培养时，会直接附着并侵入神经外膜，导致髓鞘层解离、形成圆形碎片（正常髓鞘为线性致密结构），甚至完全丢失髓鞘；同时神经元轴突线粒体异常。肿瘤细胞会附着在神经元上，且暴露于肿瘤细胞的神经元会出现髓鞘分解的现象。肿瘤细胞与神经元共培养7天时，肿瘤细胞附着位点的髓鞘就全没了。体外实验排除 “旁分泌作用”（癌细胞条件培养基不损伤神经）和 “突触形成”（电镜未观察到突触间隙特征结构），证实肿瘤细胞需直接接触神经元才能引发髓鞘降解。

研究者分析了与肿瘤共培养受损神经的基因表达情况，发现包括IFN-1和IL-6信号通路在内的与免疫相关的基因高表达。在暴露于肿瘤细胞之后，神经元分泌的IL-6增加最为显著。研究结果表明，肿瘤细胞通过髓鞘降解诱导高度特异性的神经元损伤，受损的神经元分泌免疫调节因子，引发炎症反应。这些发现支持瘤内神经元作为免疫调节因素的作用。

基于肿瘤小鼠模型实验发现，瘤内受损神经的丰度增加与肿瘤微环境中免疫抑制巨噬细胞和耗竭CD8阳性T细胞的浸润增加有关。借助临床样本，进一步确认了瘤内神经受损与免疫抑制微环境之间的密切关系。为确定二者之间存在因果关系，研究者在不同的肿瘤小鼠模型中开展实验，发现改善肿瘤诱导神经元损伤信号传导，可降低黑色素瘤微环境的免疫抑制。阻断IFN-1或IL-6介导的炎症信号通路，可逆转免疫抑制并恢复PD-1抑制剂的疗效。阻断神经损伤/修复信号和炎症信号，可改善肿瘤免疫微环境。

该研究成果表明，肿瘤诱导的神经损伤及相关的慢性炎症，是某些脑外肿瘤对免疫治疗耐药的重要原因。首次明确肿瘤相关神经主动参与免疫调节，为免疫治疗耐药提供了全新视角。研究结果明确了可作为预测免疫治疗效果的标志物，有望指导研发针对相关靶点的药物，改善肿瘤免疫治疗效果。该研究不仅揭开神经-免疫交互导致治疗失败的谜底，还给出可逆转的方案，为免疫治疗耐药患者带来新希望。IL-6 抑制剂、IFN-Ⅰ抑制剂已在临床使用（如类风湿关节炎治疗），联合抗 PD-1 的临床试验可快速推进。

（编译 姜娜）