国人肺癌临床研究CA杂志发表

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授牵头的研究者发起的临床研究，在全球顶级肿瘤学术期刊《临床医师癌症杂志》（CA: A Cancer Journal for Clinicians）发表。该研究共入组126例患者，从研究启动、患者随访到研究结果发表，历时约4年。研究结果证实，与阿美替尼单药相比，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞显著改善了总体人群的中位无进展生存期（mPFS，HR=0.58），疾病进展或死亡风险降低42%。在多数预设亚组中可观察到一致的获益趋势。[CA Cancer J Clin. 2026; 76(2): e70071.]

研究通过精准分层识别出阿美替尼联合卡铂-培美曲塞的潜在优势获益人群，为临床筛选适合联合化疗的患者提供了重要的生物标志物依据。其中，TP53突变患者为联合治疗的显著获益人群（HR=0.55），且在仅携带TP53突变的患者中获益更为显著（HR=0.50）。

阿美替尼联合卡铂-培美曲塞治疗方案显示出良好的治疗依从性和可控的安全性，79.6%的患者完成了至少4个周期的卡铂化疗，培美曲塞维持治疗的中位周期数为9个周期，总体安全性可控，未观察到新的安全性信号。

该项研究聚焦于EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中高度异质性的共突变问题，旨在探索联合化疗是否能够克服共突变所带来的不良预后影响。EGFR突变在亚洲肺腺癌患者中的发生率高达40%~60%，尽管第三代EGFR-TKI（如阿美替尼）一线治疗可使mPFS达到18~20个月，但随着二代测序（NGS）的广泛应用，研究者发现高达92.9%的患者携带不同类型的共突变。其中，以TP53为代表的肿瘤抑癌基因（TSG）共突变最为常见，发生率约为55%~65%，且多项研究证实其与EGFR-TKI疗效降低及不良预后显著相关。尽管FLAURA2研究已证实第三代EGFR-TKI联合化疗在整体人群中可显著延长mPFS，但化疗增敏所带来的毒性负担，及部分患者在单药治疗下即可获得长期获益的事实，提示并非所有患者均需强化治疗。

为实现精准治疗、明确真正获益人群，研究者设计并开展了两项Ⅲ期研究：ACROSS 1（针对合并非EGFR驱动基因共突变人群）和ACROSS 2（针对合并TSG共突变人群）。其中，ACROSS 2是首个前瞻性专门针对EGFR阳性合并TSG共突变这一特定人群开展的临床试验，旨在明确联合化疗是否能够克服TSG共突变带来的不良预后，为优化EGFR突变NSCLC的个体化一线治疗策略提供关键循证依据。

在ITT人群中，研究者评估的mPFS显示，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞较阿美替尼单药具有显著优势（19.78个月vs. 16.53个月）。分层因素包括EGFR突变（19 DEL/L858R）和基线脑转移状态；非分层分析显示HR为0.54（95%CI 0.32~0.92）；分层分析显示HR为0.58（95%CI 0.34~0.97）。联合治疗组在12、18、24个月的PFS率分别为78.7%、67.2%、41.0%，均高于单药治疗组（65.3%、40.8%和29.9%）。在所有预设及探索性亚组分析中，联合治疗组均显示出与总体人群一致的PFS获益趋势，且在各亚组及其他协变量的探索性分析中，点估计值均倾向于联合治疗。

在FAS人群中，联合治疗组的客观缓解率（ORR）高于单药治疗组，分别为72.2%（95%CI 59.1%~82.3%）和67.2%（95%CI 55.0%~77.4%）。联合治疗组的疾病控制率（DCR）为92.6%（95%CI 82.5%~97.1%），单药治疗组为98.3%（95%CI 91.7%~99.7%）。

在TP53突变亚组（110例）中，联合治疗组的mPFS显著长于单药治疗组，分别为18.69个月和16.30个月（HR=0.55，95%CI 0.32~0.95）。在非TP53突变亚组中未观察到联合治疗带来的PFS获益（HR=0.24，95%CI 0.04~2.52）。

在预设的EGFR突变亚组分析中，联合治疗所带来的PFS改善趋势与ITT人群总体结果一致，但未达到统计学显著性。在19外显子缺失的患者中，联合治疗组的mPFS在数值上更长（未达到 vs. 16.30个月，HR=0.45，95%CI 0.19~1.04）；在L858R突变患者中亦观察到类似趋势（18.66个月 vs. 16.53 个月，HR=0.62，95%CI 0.31~1.21）。此外，在基线无中枢神经系统（CNS）转移的患者中，联合治疗同样在数值上呈现出PFS延长趋势（20.96个月 vs. 16.30个月，HR=0.51，95%CI 0.25~1.05）。

在仅存在TP53突变的亚组中，联合治疗显著延长了mPFS（19.78个月 vs. 15.51个月，HR=0.50，95%CI 0.26~0.95）。相较之下，在TP53合并至少一个其他TSG突变的亚组中，未观察到联合治疗带来的PFS获益（18.66个月 vs. 16.30个月，HR=0.86，95%CI 0.29~2.53）。

值得注意的是，携带TP53突变同时伴除RB1外其他TSG基因改变的患者（90例），联合治疗可显著改善mPFS（19.78个月 vs. 15.51个月，HR=0.50，95%CI 0.27~0.94），而同时存在TP53和RB1突变的患者（20例），联合化疗未显示明确的PFS获益。

在治疗完成情况方面，79.6%的患者完成了至少4个周期的卡铂治疗，培美曲塞维持治疗的中位周期数为9个周期。

安全性分析显示，接受阿美替尼联合卡铂-培美曲塞治疗的患者中，治疗相关不良事件（TRAE）的总体发生率为90.7%，而阿美替尼单药治疗组为75.0%。≥3级不良事件的发生率在联合治疗组为25.9%（14/54），单药治疗组为17.2%（11/64），未观察到药物相关死亡事件。因TRAE导致任何研究药物停药的患者比例，在联合治疗组为11.1%（6/54），单药治疗组为3.1%（2/64）。

联合治疗组中发生的不良事件以化疗相关的血液学毒性为主。在发生率≥20%的TRAE中，贫血最为常见（57.4% vs. 9.4%），其次为白细胞计数降低以及AST和ALT升高。总体而言，未发现新的安全性信号。

研究解读

ACROSS 2研究是首个专门针对伴有TSG共突变的EGFR阳性NSCLC患者开展的前瞻性、随机、多中心Ⅲ期临床试验，也是首个基于标志物筛选进行分层治疗的前瞻性研究。该研究为这一特定人群提供了具有明确临床指导价值的循证证据，支持在精准人群中实施强化一线治疗策略，也为后续进行标志物指导的晚期NSCLC适应性治疗奠定了开创性的基础。

研究通过将基因分层系统性地整合到一线治疗决策中，阐明了如何协同应用靶向治疗与细胞毒性治疗，以应对EGFR突变NSCLC所呈现的基因组复杂性。研究结果显示，与阿美替尼单药治疗相比，阿美替尼联合卡铂-培美曲塞方案可带来统计学显著且具有临床意义的PFS改善。

该研究为建立前瞻性的分子分诊流程奠定了重要基础，有助于深入精准治疗，优化治疗获益。该治疗策略在常规临床实践中的推广实施，高度依赖于广泛、规范的多基因NGS检测作为前提。

（编译 张菲菲）