美国斯坦福大学医学院Beiter等报告，尽管方法学存在局限性，但当前的证据体系表明，对于已用尽标准治疗选择的无肝转移（NLM）的结直肠癌患者，单独使用PD-1/PD-L1抑制剂或联合抗血管生成药物是一个合理的考量。（J Clin Oncol. 2025年9月11日在线版）

转移性结直肠癌（mCRC）在传统上被认为是一种“免疫冷”肿瘤，对检查点抑制剂耐药，其中95%的病例属于错配修复功能完整（pMMR）型。早期在该人群中进行的抗PD-1和抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）抗体研究显示，其客观缓解率（ORR）令人失望，仅为0%~5%。

但越来越多的数据表明，NLM患者亚群可能会有不成比例的获益。例如，一项关于botensilimab（一种Fc增强型抗CTLA-4抗体）联合balstilimab（一种PD-1抑制剂）的Ⅰ期研究报道，在101例患者中ORR为17%。所有应答者均为NLM患者；而在24例伴有肝转移（LM）的患者中，ORR为0%。

这种疗效差异促使研究者进行了一项文献检索，旨在找出在经治mCRC中报道了这两组患者（NLM vs. LM）的ORR或中位总生存期（OS）的免疫治疗临床研究（无论是单药还是联合治疗）。

最终确定了28项报告了ORR的研究，总共涵盖1474例患者。在该队列中，62%的患者存在肝脏受累，这与LM在mCRC患者中的总体患病率相似。这些研究包括回顾性和前瞻性的Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期试验。

在研究层面，与LM患者相比，NLM患者始终表现出更高的缓解率（NLM组平均缓解率为23.0%，LM组平均为4.8%；P<0.001）。在75%的研究中，NLM患者的ORR至少是LM患者的两倍。认识到免疫治疗可能通过疾病稳定带来获益，还评估了疾病控制率（DCR，定义为ORR加疾病稳定率之和）。

在报告了DCR的13项研究中，NLM患者的DCR更高（平均为67.7%），而LM患者的平均DCR为41.7%（P<0.001）。当将分析限制在21项前瞻性研究时，ORR和DCR的这种差异仍然存在（NLM组对比LM组的平均ORR：21.0% vs. 4.7%，P<0.001；NLM组对比LM组的平均DCR：66.4% vs. 40.6%，P=0.002）。

研究者共确定了四项随机对照试验，这些试验在总体mCRC人群中的主要疗效终点结果均为阴性。其中三项报告了分层ORR的试验中，事后亚组分析发现NLM患者的ORR在数值上高于LM患者（平均ORR：20.4% vs. 4.8%；P=0.090），但未达到统计学显著性。

值得注意的是，所有四项研究均报告，与对照组治疗相比，NLM患者接受免疫治疗的中位OS在数值上更长。规模最大的单项研究是Ⅲ期LEAP-017试验，该试验将480例经治的微卫星稳定mCRC患者随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组或标准化疗组。回顾性亚组分析显示，免疫治疗联合方案在NLM患者（73例）中的ORR为20.5%，而在LM患者（168例）中为6.0%。事后中位OS分析表明，在NLM患者中（144例），仑伐替尼和帕博利珠单抗优于标准化疗（HR=0.65，95%CI 0.42~0.99）。

这些研究均非前瞻性设计用于评估NLM患者的疗效。因此不应得出确定性结论，此处的证据质量有限。然而，在不同药物治疗方案、不同研究和不同机构中，涉及数千例患者的汇总数据一致表明，NLM患者的影像学缓解率更高且中位OS在数值上更长，倾向于免疫治疗，这一结果引人注目。

总而言之，不应仅因方法学局限性而忽视LM在结直肠癌免疫治疗应答中的重要性。

NLM结直肠癌患者可能代表了一个独特的生物学和临床亚群，应类似于生物标志物定义的肿瘤患者，对其进行区别性的管理和研究。需要通过这一视角重新评估新的免疫治疗药物以及先前研究过的免疫治疗方案。

（编译 林海源）