新疆医科大学Yang等报告研究显示，催产素受体可驱动肝癌发生，保胎药阿托西班可阻断这一作用，显示对癌细胞的抑制作用。（Cancer Res. 2025年7月31日在线版）

Hippo/YAP信号通路异常激活与肝细胞癌发生密切相关，靶向Hippo/YAP信号通路或是治疗肝癌的潜在策略。有希望的治疗药物YAP抑制剂维替泊芬（verteporfin）在治疗肝癌的临床试验中未得到阳性结果。

学界转向针对Hippo/YAP信号通路上游靶点的策略，比如G蛋白偶联受体（GPCR）。既往研究显示，GPCR与Hippo/YAP信号通路存在联系。由于GPCR家族庞大（约900个成员，且G蛋白存在多个亚型，如Gαq/11、Gas等），具体哪个成员是调控Hippo/YAP信号通路导致肝癌发生的关键GPCR尚不清楚。

该研究由中国医科大学的谭晓冬/朱建、河南医药大学杨会洁/庄婷、山东大学丁印鲁研究团队联合完成。研究者通过对现有FDA批准的药物所靶向的GPCR进行筛选，发现了能激活Hippo/YAP信号通路的关键因子——催产素受体（OXTR）。随后研究进一步证实，OXTR表达与肝癌患者预后不良显著相关。

OXTR可通过与G蛋白亚型Gαq/11相互作用，激活Hippo/YAP信号通路，促进肝癌发生发展。染色质免疫沉淀实验表明，被激活的YAP还能够结合OXTR基因的增强子区域并促使其转录，从而形成一个正反馈调节环路，进一步促进肝癌进展。

使用OXTR拮抗剂阿托西班（一种获批用于治疗早产的药物，也是一种保胎药），能通过阻断OXTR-YAP之间的正反馈环路，可在多种肝癌小鼠模型中表现出对肝癌细胞生长的抑制作用。

为了找到调控Hippo/YAP信号通路导致肝癌发生的关键GPCR，研究者整合基因表达谱分析（GSEA），分析了每个GPCR的表达与Hippo/YAP信号通路的相关性，进行siRNA功能筛选，并与134个FDA批准的药物所靶向的GPCR进行比对，最终筛选出能激活Hippo/YAP信号通路的关键因子——OXTR。

进一步研究结果显示，在肝癌组织中，OXTR的mRNA和蛋白水平要显著高于正常肝组织，且OXTR表达与肝癌患者预后不良显著相关。体内外功能实验表明，敲低OXTR能显著抑制肝癌细胞生长，减少肝癌小鼠肿瘤负荷，而OXTR过表达则相反。

OXTR可通过与G蛋白亚型Gαq/11相互作用，激活下游的Rho/ROCK通路，进而抑制LATS1激酶活性，进一步激活Hippo/YAP信号通路，并导致YAP去磷酸化，从而激活TEAD转录复合物，驱动促癌基因表达，最终促进肝癌发生发展。

染色质免疫沉淀实验表明，被激活的YAP还能结合OXTR基因的增强子区域并促使其转录，从而形成一个正反馈调节环路，进一步促进肝癌进展。使用OXTR拮抗剂阿托西班，能通过阻断OXTR-YAP之间的正反馈环路（表现为阻断后，YAP磷酸化水平升高），可在多种肝癌小鼠模型（皮下异种移植模型、原位异种移植模型、类器官模型，以及MST1/2双敲除小鼠模型）中表现出对癌细胞生长的抑制作用。

该研究通过系统功能筛选和机制探索，不仅发现了催产素受体OXTR是Hippo/YAP信号通路驱动肝癌发生的关键分子，其通过激活Gαq/11/Hippo/YAP通路并形成正反馈环路来促进肿瘤进展，还证实了OXTR拮抗剂即保胎药阿托西班，在抑制肝癌细胞生长过程中可发挥作用。这一研究结果不仅为肝癌的临床治疗提供了新靶点，也为临床老药新用带来了契机。 （编译 姜娜）