德国柏林夏里特医学院Modest等报告，随着临床治疗效果的改善，对于携带KRAS G12C突变且对化疗耐药的转移性结直肠癌患者而言，索托拉西布联合帕尼单抗方案可能是一种极具价值的新疗法。（Lancet Oncol. 2025年8月11日在线版）

在Ⅲ期 CodeBreaK 300研究中，索托拉西布（KRAS G12C抑制剂）联合帕尼单抗（EGFR抑制剂）显著延长了KRAS G12C突变且对化疗耐药的转移性结直肠癌患者的无进展生存期，其效果优于研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼（标准治疗方案）。此次分析对患者报告结果（PRO）作为次要和探索性终点进行了评估。

该项开放标签、随机临床试验入组了来自亚洲、澳大利亚、欧洲和北美洲13个国家的67个医疗中心的成年（年龄≥18岁）患者，这些患者为KRAS G12C突变的化疗耐药、转移性结直肠癌（通过肿瘤活检样本的中心分子检测结果评估），且此前接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后病情仍进展并复发，符合实体瘤疗效评价标准第1.1版的可测量疾病标准，并且ECOG PS评分为0、1或2分。

患者被以1∶1∶1的比例随机分配接受索托拉西布960 mg（每日口服）、帕尼单抗（每2周6 mg/kg，静脉输注）或索托拉西布240 mg（每日口服）、帕尼单抗（每2周6 mg/kg，静脉输注），或者研究者选择的曲氟尿苷替匹嘧啶（35 mg/m²，剂量上限为80 mg/次；第1~5天、第8~12天，每日两次，口服）或瑞戈非尼（前21天，每日160 mg，口服）。

研究根据患者之前接受的抗血管生成治疗情况、从转移性疾病确诊到随机分组的时间，以及欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30项量表的体能状态评分（评分越低表示状况越好）进行分层。

主要终点为无进展生存期（此前已有报告）。PRO结果来自简明疲劳量表评估的疲劳状况（最严重程度）、简明疼痛量表评估的疼痛状况（评分越低表示状况越好）以及全身健康状况-生活质量（GHS-QoL）和欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心问卷30项量表中的身体功能分项（评分越高表示状况越好），这些均经过验证的PRO的评估时间节点为基线、每4周为一周期时的第1天（评估直至疾病进展时），并进行安全性随访。

分析在改良后的意向治疗人群中进行。从基线到第9周的平均变化值使用重复测量的混合效应模型进行估算。至恶化时间（TTD）、总体状况的变化以及患者报告的耐受性也被评估为预先指定的探索性结果。TTD 通过分层的Cox比例风险模型和Kaplan-Meier曲线进行汇总。总体状况的变化以及患者报告的耐受性情况也随着时间的推移进行了描述性总结。该研究预先设定的分析已顺利完成。

2022年4月19日至2023年3月14日，共有160例患者被纳入研究并随机分配接受索托拉西布960 mg加帕尼单抗治疗（53例）、索托拉西布240 mg加帕尼单抗治疗（53例）以及由研究者选择的治疗方案（54例）。这三组患者的中位治疗持续时间分别为6.0个月（IQR：3.7~7.0个月）、4.6个月（IQR：3.3~6.2个月）和2.2个月（IQR：1.8~4.2个月）。

研究中81例（51%）患者为女性；109例（68%）患者为白人，40例（25%）为亚裔，1例（1%）为黑人，10例（6%）为其他种族或未报告种族，12例（8%）为西班牙裔或拉丁裔，3例（2%）种族情况不明。在第9周的PRO评估中依从率较高（约80%），且各治疗组之间相似。

第9周PRO的最小二乘均值变化更有利于索托拉西布960 mg加帕尼单抗组和索托拉西布240 mg加帕尼单抗组，两组变化与基线相比的具体差异分别为：疲劳最严重时的评分分别为-0.89（95%CI -1.80~0.01）和-0.58（95%CI -1.47~0.30），疼痛最严重时的评分分别为-1.45（95%CI -2.32~-0.58）和-1.14（95%CI -2.00~-0.28），GHS-QoL的评分分别为9.43（95%CI 2.31~16.56）和6.49（95%CI -0.43~13.41），身体功能的评分分别为5.38（95%CI -0.01~10.78）和6.34（95%CI 1.07~11.62）。 （编译 何毅）