美国怀特海德生物医学研究所Koblan等开发了一种先进的谱系追踪（lineage tracing）工具PEtracer，以跟踪和重建模式生物中细胞分裂的家族树，从而更多地了解细胞之间的关系及它们如何组装成组织、器官，以及在某种情况下形成肿瘤。这些方法可帮助回答许多关于生物体如何发育及像肿瘤等疾病如何起始和进展的问题。（Science. 2025年7月24日在线版）

这种先进的谱系追踪工具PEtracer，它不仅能够捕获细胞分裂的精确家族树，还将其与空间信息相结合：识别每个细胞最终在组织中的位置。研究者使用PEtracer观察了小鼠体内转移性肿瘤的生长，结合谱系追踪和空间数据，详细分析肿瘤细胞内在因素及其所处环境因素如何影响肿瘤生长。

观察细胞如何在时间和空间中移动，是观察生物学的重要方式，通过新的工具，可以高分辨率同时看到两者，通过了解一个细胞的过去及最终归宿，看到其整个生命过程中不同因素对其行为的影响。

PEtracer通过时间推移在细胞的DNA中反复添加短的、预设的代码来追踪细胞的谱系。每一段代码，称为一个谱系追踪标记，由五个碱基（DNA的构成单元）组成。这些标记使用一种名为先导编辑的基因编辑技术插入，该技术可以最少的非预期副产物直接重写DNA片段。随着时间推移，每个细胞会获得更多的谱系追踪标记，同时也保留其祖先的标记。可以比较细胞的标记组合，以推断关系并重建家族树。

研究者使用计算建模从第一性原理来设计这一工具，以确保其高度精确，并与成像技术兼容。研究者进行了许多模拟，以确定新型谱系追踪工具的最佳参数，然后设计了系统以适应这些参数。

当小鼠肺中生长的肿瘤充分生长后，研究者收集这些组织，并使用先进的成像方法来观察每个细胞通过谱系追踪标记与其他细胞的谱系关系，及它在成像组织内的空间位置和其身份（由每个细胞中表达的不同RNA水平确定）。PEtracer与捕获单细胞遗传信息的成像方法和测序方法均兼容。

结合谱系追踪、基因表达和空间数据，研究者能理解这些肿瘤是如何生长的。可以判断邻近细胞的亲缘关系有多近，并比较它们的特征。使用这种方法，发现分析的肿瘤由四个不同的模块或细胞“邻里”组成。最靠近肺部的肿瘤细胞（营养最丰富的区域）适应度最高，意味着它们的谱系历史表明随着时间的推移细胞分裂率最高。癌细胞的适应度往往与肿瘤生长的侵袭性相关。

肿瘤前沿区（远离肺部的一侧）的细胞更具多样性且适应度较低。前沿区下方是一个低氧的细胞邻里，这些细胞可能曾经是前沿区细胞，被困在一个不太理想的位置。在这些细胞和靠近肺部的细胞之间是肿瘤核心，一个包含活细胞、死细胞和细胞碎片的区域。

研究者发现，这个家族树上的肿瘤细胞同样有可能最终出现在大多数区域，但靠近肺部的区域除外，因为在那里这个家族树的少数几个分支占据主导地位。这表明肿瘤细胞的不同特征更多地受到其环境（即局部邻里条件）的影响，而不是其家族历史。

某些与适应度相关的基因（如 Fgf1/Fgfbp1）的表达与细胞的位置相关，而非其祖先。靠近肺部的癌细胞也继承了赋予它们优势的特征，包括表达与适应度相关的基因 Cldn4——提示家族历史也影响了结果。

这些研究发现证实了肿瘤生长既受特定肿瘤细胞谱系内在因素影响，也受塑造暴露于其中的肿瘤细胞行为的环境因素影响。通过观察肿瘤多个维度，可获得更多的见解，能表征肿瘤内不同的细胞群体，使研究者能更有效地开发针对最具侵袭性肿瘤患者的疗效。 （编译 赵可心）