美国国家癌症研究所姜鹏等研究开发了肿瘤免疫大数据平台CIDE，利用该平台系统解析了人体中1903种编码分泌蛋白的基因在肿瘤免疫微环境中的调控作用，鉴定出AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 等分泌蛋白是新的免疫检查点阻断调控因子。（Cell. 2025年7月24日在线版）

研究者基于迄今为止最全面的免疫肿瘤数据，首次系统分析了人体中1903个编码分泌蛋白基因与肿瘤免疫微环境的关系，发现了酰氧酰基水解酶（AOAH），可通过特异性清除有免疫抑制作用的四烯酸卵磷脂及其氧化物，显著增强T细胞受体对弱抗原的敏感性，并恢复树突状细胞的抗原呈递功能。

肿瘤内许多细胞因子如IL-2、TGF-β和VEGF等均与肿瘤进展密切相关，不过肿瘤内的分泌蛋白远不止这些。据统计，人类基因组中约有1903个编码分泌蛋白的基因，其中61%的基因在文献中未见有与肿瘤相关的报道。多数关于分泌蛋白的基础和治疗性研究均集中于约100种广为人知的细胞因子（如IL-2、IL-15、VEGF 或 TGF-β），大部分的分泌蛋白与肿瘤的关系仍有待探讨。

分泌蛋白如细胞因子、生长因子和可溶性酶等，介导广泛的生理功能，包括细胞间信号传导和免疫反应。尽管研究历史较长，但基于分泌蛋白的抗肿瘤疗法仍存在诸多局限性。如很少有患者对工程改造的IL-2产生客观反应，抗细胞因子疗法往往无法带来显著临床获益。这些治疗的局限性背后是对肿瘤中分泌蛋白功能的系统性认识的缺乏。

为系统研究人体内分泌蛋白与肿瘤进展的关系，研究者构建了迄今为止最全面的肿瘤免疫大数据平台CIDE，并利用该平台系统解析了人体中1903种编码分泌蛋白的基因在肿瘤免疫微环境中的调控作用，成功鉴定出AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 等分泌蛋白是新的免疫检查点阻断的调控因子。

研究发现，AOAH（酰氧酰基水解酶）通过双重机制增强免疫治疗——提高T细胞受体对弱抗原的敏感性，增强抗肿瘤T细胞应答；通过清除抑制性脂质，解除其对树突状细胞的免疫抑制作用，这些发现为实体瘤免疫治疗开辟了全新路径。

分泌蛋白是细胞间通讯的中枢介质，在多种疾病中可作为治疗靶点。然而，编码分泌蛋白的约1903个人类基因难以通过常规遗传学方法进行系统性研究。研究者开发的肿瘤免疫大数据平台CIDE，整合了90个组学数据集，涵盖了8575个肿瘤样本的免疫治疗结果，涉及17种实体瘤类型。

CIDE能系统性识别所有与免疫治疗结果相关的基因，CIDE优先筛选出的此前未被发现与肿瘤相关的分泌蛋白，并在小鼠模型中验证了AOAH、CR1L、COLQ 和 ADAMTS7 对免疫检查点阻断的调控作用。

研究者发现，AOAH通过增强T细胞受对弱抗原的敏感性，及通过清除免疫抑制性的花生四烯酰磷脂酰胆碱及其氧化衍生物，来保护树突状细胞的抗原递呈和共刺激功能，在多种肿瘤模型中增强了免疫疗法效果。

该研究通过开发肿瘤免疫大数据平台CIDE，系统分析了5957例肿瘤患者接受免疫治疗后的8575组多组学数据，涵盖17种实体瘤，系统揭示了分泌蛋白在免疫治疗中的关键作用。CIDE是系统性解析肿瘤中分泌蛋白功能的新工具，研究整合90个多组学数据集，涵盖免疫治疗临床结果，如疗效、耐药性、超进展等。高效筛选与免疫治疗反应相关的基因，突破传统遗传学研究分泌蛋白的技术瓶颈。公开数据库（https://cide.ccr.cancer.gov），可助力个性化免疫治疗研究。

AOAH、CR1L、COLQ、ADAMTS7 等分泌蛋白被确认为免疫检查点阻断的调控因子。AOAH 通过双重机制增强免疫治疗——提高T细胞受体对弱抗原的敏感性，增强抗肿瘤T细胞应答；通过清除抑制性脂质，解除其对树突状细胞的免疫抑制作用。CIDE筛选的分泌蛋白为新一代免疫治疗提供了新的精准靶标，AOAH在多种肿瘤模型中的普适性提示其可作为广谱免疫增强剂。

该研究提示，可针对61%的此前未被发现与肿瘤相关的分泌蛋白基因，挖掘可调控免疫微环境的分子，可基于AOAH相关的脂质代谢通路开发小分子药物。该研究通过系统性多组学分子，揭示了分泌蛋白在免疫治疗中的多维调控网络，为新免疫疗法的开发提供了参考。 （编译 赵可心）