日本国立癌症研究中心等研究发现，特定肠道菌株YB328（穆氏人肠微菌，Hominenteromicrobium mulieris），通过激活 CD103⁺CD11b^- 树突状细胞的迁移与抗原呈递功能，显著增强肿瘤微环境中 CD8⁺T 细胞的抗肿瘤活性，使PD-1免疫疗法疗效提升3倍以上。（Nature. 2025年7月14日在线版）

一些特定肠道细菌诸如瘤胃球菌属（Ruminococcus spp）和普雷沃氏菌科细菌（Prevotellaceae spp）等已被证实与免疫检查点抑制剂的疗效相关，而其他一些菌群则可能与较短的无进展生存期有关，这些微生物或会通过多种机制影响免疫治疗的效果，包括刺激巨噬细胞和单核细胞、微生物抗原与肿瘤抗原之间的抗原模拟，以及微生物代谢产物直接激活肿瘤浸润的CD8⁺ T细胞。

研究者收集了50例接受PD-1单抗治疗的肿瘤患者粪便样本，按疗效将其分为应答者和非应答者，发现应答者肠道菌群多样性显著高于非应答者。从样本中分离出名为YB328的肠道菌群，这些患者包括15例非小细胞肺癌患者和35例胃癌患者，通过对粪便样本进行16S rRNA基因扩增子测序，研究者发现，与非应答者相比，应答者的肠道中富含Ruminococcaceae科细菌（瘤胃菌科细菌），其与更长的无进展生存期相关。

研究者进行了粪菌移植实验：将来自应答者与非应答者的菌群分别植入无菌小鼠体内，随后在小鼠中注射肿瘤细胞并接受PD-1抗体治疗。结果显示，只有接受响应者菌群的小鼠对治疗产生明显反应，提示特定肠道菌可能具备增强免疫治疗效果的能力。通过菌株筛选与功能验证，研究者最终鉴定出一株此前未被深入研究的菌种——YB328。

研究者进一步从应答者的粪便中分离出YB328菌株，并通过宏基因组测序和物种水平定量分析确认了其在应答者中的高丰度。在无菌小鼠和经抗生素处理的小鼠中，研究者通过粪菌移植（FMT）引入YB328并观察发现，这些小鼠在接受抗PD-1抗体治疗后，其机体的肿瘤生长得到显著抑制。

研究者将YB328单独或与 PD-1 抗体联合投喂给不同小鼠模型。结果显示，YB328本身对肿瘤生长几乎无直接抑制作用，但一旦与 PD-1 抗体联用，其协同作用显著。肿瘤体积显著缩小，CD8⁺ T 细胞浸润增加，小鼠存活率提升。即便在非响应者菌群背景下添加 YB328，依然能显著增强 PD-1 的疗效。YB328 联合PD-1抗体的增强疗效不仅在 MC38 结肠癌模型中观察到，在 B16F10 黑色素瘤、MB49 膀胱癌及 LLC1 肺癌等多种免疫背景各异的小鼠肿瘤模型中亦获得验证，显示良好的通用性。

YB328 的核心作用机制源于其对一类关键免疫细胞——CD103⁺CD11b^-常规树突状细胞（cDCs）的强烈诱导与激活。在免疫系统中，cDCs 承担着抗原识别与传递的枢纽任务，尤其是在抗病毒与抗肿瘤过程中，通过“交叉呈递”将外源抗原展示给 CD8⁺ T 细胞，进而启动细胞毒性免疫反应。研究表明，YB328能在小肠黏膜内促使这类cDCs定向分化，并迁移至肿瘤引流淋巴结和肿瘤微环境。其迁移过程依赖 CCR7 信号轴，是关键节点。进入肿瘤区域后，YB328 诱导的cDCs 能与CD8⁺T细胞形成稳定免疫突触，增强其活化程度，并显著上调PD-1表达，这种早期PD-1表达是 T 细胞被激活的标志。在缺乏cDCs的 Batf3^-/-小鼠中，YB328的免疫增强效应完全消失，证实这一树突状细胞亚群在机制中的核心地位。

细胞实验揭示了YB328如何在体外激活免疫。研究者将其与骨髓来源树突状细胞（BMDCs）共培养，发现这些细胞出现明显的成熟形态特征，如细胞体积增大、伪足延展，并伴随着 CD86、CD80、MHC-I 等共刺激分子的显著上调。这些DCs还高水平分泌IL-12p70、CXCL9、CXCL10与CCL5 等细胞因子和趋化因子，构建出利于CD8⁺T细胞招募与激活的免疫环境。而与之对照的P. vulgatus 处理组则基本无此效应，显示YB328 的特异性与强效性。

YB328 不仅提升了抗原呈递效率，也系统性重塑了 T 细胞激活程序，是一种从根本上增强免疫应答的多层调控因子。P. vulgatus细菌与较短的无进展生存期相关，在小鼠模型中能减少PD-1⁺ CD8⁺ T细胞的积累；提示肠道微生物群中不同细菌的平衡或会对免疫治疗的效果产生重大影响。

该研究筛选出一株具备显著免疫调节功能的优势肠道菌 YB328，建立了完整的“肠道菌-cDC 迁移-CD8⁺ T 细胞激活-增强 PD-1 疗效”的链条。该研究为癌症免疫治疗领域带来了新的参考，YB328制剂开发、与 PD-1 抗体联合的临床试验设计及与其他益生菌的协同研究将是未来方向。如何准确检测和筛选出携带YB328的患者将是未来研究方向；如何通过调节肠道微生物群来增强免疫治疗的效果也需进一步探索；虽然YB328在小鼠模型中表现出显著抗肿瘤效果，但在人类患者中的应用仍需谨慎验证。

（编译 张欣欣）