瑞士洛桑大学Ghisoni等研究揭示了卵巢癌复发过程中免疫微环境的变化及其与肿瘤复发的关系。（Cancer Cell. 2025年7月22日在线版）

该研究通过对697例卵巢癌原发-复发临床样本的数字病理学定量分析及小鼠模型研究，系统揭示了卵巢癌在化疗后肿瘤免疫微环境的时空异质性演变。研究发现，在卵巢癌复发过程中，BRCA基因突变的卵巢癌通过上调COX/PGE2信号通路逃避免疫控制，而BRCA基因野生型的卵巢癌则表现出不同的免疫微环境变化。研究为理解卵巢癌复发的机制提供了新视角，并识别出潜在的免疫治疗靶点和生物标志物。

研究者收集了来自IMCOL、UPENN、HiTide-UPENN等多个队列595例患者的697个卵巢癌样本，包括566个原发性和131个复发性肿瘤样本。通过多重免疫荧光染色（mIF）技术，详细分析了肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）的异质性并识别出四种与预后相关的免疫表型，探讨了同源重组缺陷（HRD）状态和TILs与髓系细胞网络如何塑造卵巢癌复发时的免疫景观。

研究者采用包括多色免疫荧光（mIF）、单细胞RNA测序（scRNA-seq）、流式细胞术和动物模型实验等多种技术手段。通过mIF技术对肿瘤样本进行免疫表型分析，量化CD8+ TIL密度并基于“>21 CD8+ cells/mm²”阈值，将肿瘤划分为“纯炎症”“混合炎症”“排斥”“沙漠”四种免疫表型。其中纯炎症型和混合炎症型患者总体生存显著延长；BRCA/HRD肿瘤富集于炎症型，而排斥型/沙漠型浸润稀少、预后更差。

研究者将Trp53^-/- Brca1^-/-与Trp53^-/- Brca1^+/+ID8-Luc OC细胞移植入小鼠，给予6周期卡铂/紫杉醇化疗；对初治与复发肿瘤做CD8⁺、CD11c⁺、panCK⁺三重染色。分析发现Brca1 mut模型复发后仍保留高水平CD8⁺ TIL与DC浸润（持续炎症型），复发较慢；Brca1 wt模型则显著丧失TIL和DC，演变为沙漠型，复发更快。

研究者利用单细胞RNA测序技术对肿瘤细胞和免疫细胞进行转录组分析，揭示了其在复发过程中的动态改变，通过流式细胞术验证了mIF分析的结果，进一步分析了肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，通过进行动物模型实验验证了相关研究结果并探索了潜在的治疗靶点。

研究者对6个复发小鼠样本共23 499个细胞做10× scRNA-seq，识别主要免疫与恶性细胞亚群；利用MultiNicheNet推断配体–受体互作，筛选前50个高可信对。结果显示，复发Brca1 wt肿瘤中cDC1/2及CCR7⁺ DC显著减少，伴随Trem2⁺/ApoE⁺免疫抑制型TAM大量富集；Brca1 mut模型则保留抗原呈递与TIL:DC互作网络。

研究者在Brca1 wt复发小鼠中，基于化疗基础分别联合注射anti-CSF1R或anti-TREM2（双周一次），监测肿瘤复发动力学并做流式检测分析。CSF1R阻断导致非选择性髓系耗竭并加速复发；TREM2中和特异减少M2样TAM、保留DC浸润，显著延缓复发并提高总浸润性。体外测定发现卡铂/紫杉醇及奥拉帕尼处理均显著提升肿瘤细胞PGE2分泌，但此效应可被塞来昔布抑制；体内联合塞来昔布的化疗组同样显著延缓复发并延长存活，揭示PGE2通路为辅助干预方向。

在接受ICI治疗的复发铂耐药卵巢癌患者样本中，多重免疫荧光分析表明应答者的CD8⁺PD1⁺ T细胞与CD11c⁺ DC的空间邻域互作频率显著高于非应答者，强调TIL–DC微环境在预测ICI疗效中的潜在价值。

在卵巢癌复发过程中，肿瘤免疫微环境的重塑与肿瘤复发密切相关，BRCA基因突变的卵巢癌在复发时能维持激活的TILs和树突状细胞网络，通过上调COX/PGE2信号通路则会逃避免疫控制；BRCA基因野生型的卵巢癌在复发时会失去TILs和DCs网络，并积累以TREM2/ApoE高表达的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和Nduf4l2高/Galectin3高表达的恶性状态为特征的免疫抑制性肿瘤微环境。复发性肿瘤或能重现原发肿瘤的免疫景观，研究还揭示了BRCA依赖的TILs与髓系细胞相互作用在卵巢癌复发中的关键作用，并提出了新的治疗靶点。

研究者通过分析大量卵巢癌样本揭示了卵巢癌复发过程中免疫微环境的动态变化及其与肿瘤复发的关系。不仅为卵巢癌复发的机制提供了新的见解，也为开发新的治疗策略提供了理论依据。通过多重免疫荧光、单细胞转录组与功能性阻断实验，揭示BRCA1缺失的卵巢癌在化疗后仍能维持T细胞–树突状细胞互作的“炎症型”微环境，从而延缓复发并明确了TREM2中和为潜在免疫联合治疗靶点。

（编译 张欣欣）