中山大学生命科学院Wu等研究发现，限制葡萄糖可一定程度上抑制原发肿瘤生长，但可能增加转移风险。（Cell. 2025年7月8日在线版）

研究者进行了大规模的泛癌种分析，调取了癌症基因组图谱（TCGA）数据库中22种不同肿瘤类型、共计2514例手术时未发现远处转移的患者数据。利用基因集变异分析（GSVA）评估了每例患者肿瘤组织内的葡萄糖代谢活跃程度。

在分析的22种肿瘤中，15种肿瘤的患者数据显示，肿瘤内部葡萄糖代谢水平较低的群体，术后两年的复发风险显著更高。研究者聚焦肝细胞癌,对比了发生肺转移和未发生肺转移的肝癌患者。

正电子发射断层扫描（FDG-PET）成像发现，发生肺转移的患者，其原发肿瘤对葡萄糖类似物（FDG）的摄取能力（以SUVmax值衡量）显著低于未转移的患者。提示逃出去的肿瘤细胞，原发部位的葡萄糖代谢并不活跃。检测肿瘤组织中的糖酵解途径的关键酶——乳酸脱氢酶（LDH）活性，发生肺转移的患者肿瘤LDH活性显著更低。提示低葡萄糖代谢，而非高葡萄糖代谢，是预测肿瘤转移和复发的信号。

研究者构建了多种小鼠肿瘤模型，包括肝癌、黑色素瘤、乳腺癌、结肠癌和胃癌。给荷瘤小鼠分别喂食正常饮食、高碳水饮食和低碳水饮食。实验显示，高碳水饮食确实助长原发肿瘤的生长，低碳水饮食显著抑制肿瘤体积。

检查小鼠的肺部发现，与正常饮食组相比，低碳水饮食组的小鼠肺部转移灶数量显著增多，在高碳水饮食组中，虽然原发瘤长得快，但其肺转移的增加与肿瘤体积的增长密切相关。低碳水饮食诱导的肺转移似与原发肿瘤大小无关，在自发性肝癌模型（一种更接近人类癌症自然发生过程的模型）中，低碳水饮食促进早期肺转移。

提示低碳水饮食让肿瘤细胞改变了生存策略，不在原地固守，转而远征开疆拓土。绝大多数进入血液循环的肿瘤细胞，会在途中或到目的地后被免疫系统消灭。只有当远端器官的转移前微环境变得适合肿瘤细胞扎根时，转移才成功。

研究者推测，葡萄糖限制可能改造肺部，使其变得适合肿瘤细胞生长。研究者运用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对喂食正常饮食和低碳水饮食的荷瘤小鼠肺部的所有免疫细胞（CD45+细胞）进行筛查。

筛查结果显示，在低碳水饮食组小鼠的肺部，巨噬细胞数量显著增加，形成了一个以巨噬细胞为主导的免疫环境。自然杀伤细胞数量急剧减少，尤其是具备强大杀伤功能的NK细胞。研究者动态观察发现，这种变化有先后顺序。在小鼠开始低碳水饮食后的第3天，肺部巨噬细胞数量开始翻倍并趋于稳定；NK细胞减少发生在第6天之后，并在第9天时达到约70%的降幅。

研究者进行了反证实验，使用一种能特异性清除巨噬细胞的抗体（靶向CSF1R的抗体），处理正在接受低碳水饮食的荷瘤小鼠。清除了巨噬细胞后，NK细胞功能得到恢复，其数量不再下降，细胞内颗粒酶B和穿孔素水平恢复正常，肺部转移灶几乎完全消失。实验结果提示，葡萄糖限制诱导的肺部巨噬细胞聚集，导致NK细胞耗竭，从而为肿瘤细胞驻扎创造了条件。

基于单细胞测序数据，通过分析巨噬细胞与NK细胞之间的相互作用信号通路，研究者锁定PVR-TIGIT信号轴，该信号轴是经典的免疫抑制信号通路，PVR是一种表达在巨噬细胞表面的配体蛋白。TIGIT是其对应受体，主要表达在NK细胞和T细胞表面。当巨噬细胞上的PVR与NK细胞上的TIGIT结合，会向NK细胞传递停工信号，使其进入耗竭状态，失去杀伤能力。

在低碳水饮食或低糖代谢肿瘤模型小鼠的肺部，巨噬细胞表面PVR表达水平显著上调。在肺部的所有免疫细胞中，NK细胞是表达TIGIT水平最高、数量最多的群体。研究者使用一种抗TIGIT的抗体（该抗体可抢先与NK细胞上的TIGIT结合，阻止其与巨噬细胞上的PVR结合），于是免疫恢复，NK细胞功能和数量得到恢复；转移被阻断，由低碳水饮食或低糖代谢肿瘤引起的肺转移被完全抑制。阻断TIGIT信号后，原发肿瘤生长受到更强烈抑制，低碳水饮食的抗肿瘤效果得到增强。

通过阻断PVR-TIGIT这个信号轴，不仅减少低糖饮食带来的转移风险，还增强对原发肿瘤的控制。研究发现，肝脏原发肿瘤通过一种被称为外泌体（exosomes）的微小囊泡，使肺部的巨噬细胞增加PVR表达，NK细胞耗竭、肺转移增加。葡萄糖饥饿条件下，肿瘤细胞会分泌更多的外泌体。通过基因手段（敲低Rab27a基因）抑制肿瘤细胞分泌外泌体的能力后，肺部巨噬细胞PVR表达上调、NK细胞耗竭、肺转移增加均消失。

通过筛选和验证，研究者发现关键的分子——TRAIL。TRAIL既能诱导某些癌细胞凋亡，也能在特定情境下促进炎症。葡萄糖饥饿的肿瘤细胞所分泌的外泌体，其表面富含TRAIL蛋白。当这些携带TRAIL的外泌体到达肺部，与巨噬细胞接触时，外泌体表面的TRAIL会与其在巨噬细胞上的受体（TNFRSF10B）结合。这种结合会激活巨噬细胞内部的NF-κB信号通路——一个经典的炎症启动通路。NF-κB通路激活，最终导致巨噬细胞大量生产并表达PVR蛋白。

低糖环境下，肿瘤细胞分泌携带TRAIL的外泌体，外泌体到达肺部后激活巨噬细胞的NF-κB通路，巨噬细胞高表达PVR→PVR与NK细胞的TIGIT结合，导致NK细胞耗竭，肺部转移前微环境形成，肿瘤细胞成功定植。

研究发现，葡萄糖缺乏会引发肿瘤细胞的内质网应激，HRD1会选择性地给TRAIL蛋白贴上K63连接的泛素标签，该标签被名为ESCRT的“分拣系统”识别，将TRAIL蛋白精确分拣、打包进正形成的外泌体中。通过敲低HRD1或ESCRT复合物的关键蛋白（如TSG101），成功阻断了TRAIL向外泌体的“打包”过程，中断了后续所有的转移促进效应。

研究者开发了一种酶联免疫吸附测定（ELISA）方法，可特异性地检测血浆中外泌体TRAIL（Exo-TRAIL）的含量。研究者在一个包含健康人、未转移肝癌患者和已发生肺转移肝癌患者的队列中进行了检测，结果显示，已发生肺转移的患者，其血浆Exo-TRAIL水平极显著地高于未转移患者和健康人。Exo-TRAIL水平与肿瘤的葡萄糖代谢活性（如FDG-PET的SUVmax值和LDH活性）呈显著负相关。

研究者在一个包含92例接受手术切除的肝癌患者的独立队列中，验证了血浆Exo-TRAIL的预测能力。患者在手术时均无可见的转移灶。研究者在手术当天采集血液样本，进行了长达5年的随访。结果显示，血浆Exo-TRAIL作为一个预测术后肺转移的生物标志物，在预测术后1年内发生肺转移方面，受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）达0.824。传统的肝癌标志物，如甲胎蛋白（AFP）和肿瘤大小，AUC值只有0.701和0.633，提示血浆Exo-TRAIL在预测早期肺转移风险方面，比目前临床上常用指标更精准更灵敏。

该研究提示，任何试图干预肿瘤的策略，均可能引发系列全身性连锁反应。低糖环境确能抑制原发肿瘤生长，但会带来副作用，肿瘤细胞通过外泌体TRAIL诱导肺部免疫抑制，促进转移。高水平血浆Exo-TRAIL，或可帮助筛选出可能从抗TIGIT免疫疗法中获益的高危患者。 （编译 张欣欣）