美国冷泉港实验室Adrover等研究揭示，中性粒细胞可通过中性粒细胞胞外陷阱（NET）驱动肿瘤转移。中性粒细胞通过中性粒细胞胞外陷阱阻断血管，导致肿瘤坏死，本欲阻断血供抑制肿瘤生长，但却反而加速了肿瘤转移。抑制中性粒细胞胞外陷阱的形成，可减少肿瘤坏死和肺转移。（Nature. 2025年7月16日在线版）

近年来有研究揭示肿瘤坏死背后的主动机制，尤其是中性粒细胞在其中的核心作用。中性粒细胞作为人体免疫系统的重要组成部分，在炎症反应和免疫防御中发挥关键作用；而在肿瘤微环境中，其行为会发生改变，促进肿瘤进展与转移。

肿瘤坏死是肿瘤患者预后不良的重要标志，与肿瘤侵袭性、复发率及转移风险密切相关。研究显示，在乳腺癌、肺癌、结直肠癌等多种肿瘤中，坏死区域的存在往往预示更短的无复发生存期和总生存期。肿瘤坏死会改变微环境，包括免疫细胞浸润、血管异常及局部缺氧等，这些变化不仅影响肿瘤细胞生物学行为，还可能促进转移和耐药性。深入解析肿瘤坏死机制对开发新治疗策略至关重要。

基于三阴性乳腺癌模型小鼠，研究者发现，中性粒细胞胞外陷阱在肿瘤坏死区域内和周围富集；在坏死区域周围的血管中，也能发现中性粒细胞和中性粒细胞胞外陷阱；血管内中性粒细胞的数量与周围区域缺氧情况正相关。中性粒细胞确可阻断肿瘤血管内的血流，导致区域缺氧和坏死。

研究者分析了三阴性乳腺癌患者的活检样本，发现40%的样本血管内存在中性粒细胞胞外陷阱，20%的样本存在中性粒细胞和NET高度富集的坏死区域，提示相关现象在肿瘤患者体内也存在。

研究者通过分析200例乳腺癌患者的磁共振成像（MRI）数据发现，坏死肿瘤患者的无复发生存期和总生存期更短，且腋窝淋巴结转移频率更高，验证了肿瘤坏死与不良预后的关联。利用多种模型[三阴性乳腺癌 4T1 细胞模型、Lewis 肺癌 LLC 模型、自发性乳腺癌 C3 (1)-Tag模型]进行研究，发现一种与传统中央坏死核心不同的多形性坏死—— 坏死区域形态复杂，伴随大量中性粒细胞浸润和中性粒细胞胞外陷阱。

中性粒细胞胞外陷阱是中性粒细胞释放的细胞外DNA结构，正常情况下可捕获病原体，但在肿瘤中，其会与中性粒细胞聚集形成血管内阻塞物。通过活体成像和血管灌注实验，研究者观察到，肿瘤血管中，中性粒细胞聚集形成的中性粒细胞胞外陷阱会阻断血流，导致下游血管床缺氧坏死，这正是多形性坏死的核心成因。这种阻塞具有明显的空间关联性——血管内中性粒细胞聚集数量与未灌注血管体积呈显著正相关（R²=0.9410）。

小鼠活体实验显示，在将癌细胞植入小鼠体内的第7天，即可检测到中性粒细胞胞外陷阱和肿瘤坏死。在肿瘤形成的早期，中性粒细胞就顺着血管进入肿瘤，并在肿瘤血管内形成中性粒细胞胞外陷阱，阻断血流，导致肿瘤营养不足，出现坏死。

研究者发现，肿瘤会诱导产生一种特殊的血管限制性中性粒细胞亚群（Ly6G^High Ly6C^Low），其与传统中性粒细胞（Ly6C^High）相比，具有独特特性：渗出缺陷，无法响应炎症信号渗出血管，更易在肿瘤血管内聚集；高NET生成能力，在佛波酯（PMA）刺激下，形成NET的效率显著高于Ly6G^High中性粒细胞；黏附增强，高表达CD11c（纤维蛋白原受体）和ICAM-1，与纤维蛋白和血小板的黏附能力更强，加速血管阻塞。

这种亚群的产生与肿瘤细胞分泌的CXCL1有关，CXCL1会诱导骨髓造血干细胞向粒细胞-单核细胞祖细胞（GMP）分化，增加中性粒细胞输出，且敲除CXCL1后，循环中Ly6C^Low中性粒细胞减少，肿瘤坏死和转移显著减轻。

研究发现，坏死区域周的肿瘤细胞具有更强的转移潜能。通过单细胞RNA测序和空间转录组学分析，该区域癌细胞呈现出缺氧应答（Hif1a、Vegfa上调）和上皮-间质转化（EMT）特征——E-钙黏蛋白减少、波形蛋白增加，同时TGFβ信号通路激活。

机制上，坏死周边区的缺氧环境会诱导巨噬细胞分泌TGFβ，激活癌细胞内TGFβ信号，促进EMT和迁移相关基因（如Tnc、Limd1）表达。实验显示，阻断癌细胞的TGFβ信号（表达显性负性受体dnTGFβR2）可显著减少肺转移，不影响肿瘤坏死本身，证明TGFβ是连接坏死与转移的关键分子。

为验证中性粒细胞胞外陷阱的必要性，研究采用三种方法阻断中性粒细胞胞外陷阱：基因敲除，在中性粒细胞中特异性敲除NET形成关键酶PAD4（MRP8Cre;Padi4fl/fl 小鼠），LLC 肿瘤的坏死区域减少约 60%，肺转移灶数量降低；药物干预，DNase I（降解 NET 的 DNA 骨架）处理 4T1 肿瘤小鼠，坏死区域缩小，肺转移减少；老药新用，双硫仑（已获批药物，可抑制 NET）处理后，4T1 肿瘤的坏死和转移均显著减轻，且不影响原发肿瘤生长。这些结果表明，中性粒细胞胞外陷阱是肿瘤坏死和转移的关键驱动因子，靶向中性粒细胞胞外陷阱可能成为阻断肿瘤进展的新策略。

该研究颠覆了肿瘤坏死是被动过程的传统认知，揭示了中性粒细胞通过中性粒细胞胞外陷阱驱动血管阻塞、多形性坏死及转移的主动机制。针对中性粒细胞胞外陷阱的疗法（如PAD4 抑制剂、DNase I联用）或可与现有治疗结合，改善肿瘤患者预后。肿瘤诱导的中性粒细胞亚群或可作为预后标志物，为个性化治疗提供参考。

（编译 张欣欣）