西班牙研究者Márquez-Rodas等报告的Ⅱ期临床研究显示，1/4的接受PD-1/PD-L1免疫疗法治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，接受一种试验性免疫系统刺激剂BO-112瘤内注射联合静脉帕博利珠单抗治疗有效。（J Clin Oncol. 2025年6月27日在线版）

40例接受瘤内BO-112注射联合静脉帕博利珠单抗治疗的患者中，10例患者达客观缓解，另有16例患者疾病稳定。联合治疗方案的耐受性良好，4例患者有严重的治疗相关不良反应，未出现治疗相关死亡。治疗疗效持久，超半数患者生存超过24个月。

提示瘤内注射BO-112联合静脉给药帕博利珠单抗治疗，可逆转1/4的PD-1抑制剂治疗耐药患者对抗PD-1治疗的耐药。该联合方案显示较好的持久性和较高的长期生存率，尤其对于诊断非肢端黑色素瘤患者和/或乳酸脱氢酶水平较高患者。这些研究结果支持开展随机对照临床研究，在PD-1抑制剂治疗耐药患者中探讨这种联合方案的疗效。

BO-112是一种非常有趣的化合物，类似Toll样受体，是内源性免疫系统组成部分。该分子设计合成非常有创新性，模仿病毒感染，模拟双链RNA病毒。研究入组肢端黑色素瘤患者，这类患者相对较为难治。不过遗憾的是，肢端黑色素瘤患者未观察到疗效，实际上这部分患者对新的治疗选择的需求相对更大。对PD-1抑制剂治疗耐药也代表了巨大的未满足治疗需求。密切的治疗选择为纳武利尤单抗和伊匹木木单抗，缓解率接近30%，但有中高度毒性。肿瘤浸润淋巴细胞缓解率可达35%，但需要患者健康状况良好，有充足的医疗保险保障治疗过程的进行。

该研究中25%的缓解率以及较长的缓解持续时间是十分有吸引力的，不过需要在更大样本的研究中予以验证，若得到证实，也还需要验证相对于目前标准疗法的优效性。PD-1抑制剂单药或联合抗CTLA-4抗体治疗已成为晚期黑色素瘤患者的一线标准治疗，但约70%的患者会出现疾病进展，目前二线治疗尚无标准方案。

BO-112是合成双链RNA纳米复合聚乙烯亚胺，可模拟双链RNA病毒。在Ⅰ期临床试验中，该药单药或联合抗PD-1治疗显示较高的安全性，试验结果显示，该联合方案可逆转实体瘤对PD-1抑制剂治疗的耐药。试验结果支持开展Ⅱ期临床研究，探讨BO-112联合帕博利珠单抗治疗一线接受抗PD-1治疗期间或之后疾病进展的晚期黑色素瘤患者的疗效。

西班牙和法国的15家医学中心入组有至少一个可测量黑色素瘤病灶、可接受瘤内注射的成人晚期黑色素瘤患者，BO-112每周一次治疗7周，之后每3周一次，联合帕博利珠单抗治疗。主要研究终点为客观缓解率，达统计学显著性的最低值为20%。

研究入组42例患者，其中40例符合主要终点评价标准。30例皮肤黑色素瘤，9例肢端黑色素瘤，3例黏膜黑色素瘤。入组时，2/3的患者疾病进展，1/4的患者疾病稳定，其余患者进展前获得客观缓解。

研究结果显示，客观缓解率超过统计学显著性最低客观缓解率标准，客观缓解率为25%，4例（10%）患者完全缓解，6例（15%）部分缓解，含疾病稳定（40%）患者的疾病控制率为67.5%。中位随访15.5个月，中位缓解持续时间未达到，9~12个月时85.7%的缓解持续。注射病灶和未注射病灶均可观察到缓解，包括远处内脏转移也可观察到缓解。

中位无进展生存期为3.7个月，44.4%的患者6个月时无进展，32.3%的患者12个月时无进展。随访24个月对总生存的分析显示，78.3%的患者6个月时生存，63.6%的患者12个月时生存，53.7%的患者24个月时生存。

联合治疗的耐受性良好，16例（38.1%）患者发生3~4级及以上不良反应，4例（9.5%）为药物相关。

此前另外一项入组140例抗PD-1治疗耐药黑色素瘤患者的研究中，肿瘤溶瘤病毒疫苗RP1（vusolimogene oderparepvec）联合纳武利尤单抗治疗可带来32.9%的客观缓解率，中位缓解持续时间为33.7个月。美国FDA授予RP1联合纳武利尤单抗优先审查资格，预计不久的将来可正式审批通过。BO-112在瘤内注射治疗领域有一定的竞争潜力。 （编译 王宇）