法国巴黎萨克雷大学Fizazi等和美国犹他大学Agarwal等报告，在同源重组修复（HRR）缺陷型的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，与恩扎卢胺联合安慰剂相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺获得了具有统计学意义和临床意义的总生存（OS）改善，在未选择HRR改变状态的此类患者中也显著改善OS，这些数据进一步支持该联合治疗成为标准治疗。（Lancet. 2025年7月16日在线版）

转移性去势抵抗性前列腺癌仍然无法治愈，并且在携带直接或间接参与DNA损伤修复基因HRR改变的患者中尤显侵袭性。

TALAPRO-2是一项正在进行的国际性、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期试验。其中HRR缺陷队列包括来自26个国家142家医院、癌症中心和医疗中心随机分配的患者，纳入条件为：≥18岁（在日本为≥20岁）的男性；患有无症状的或仅有轻度症状的转移性去势抵抗性前列腺癌；研究开始时疾病进展；以前没有接受延长生命的去势抵抗性前列腺癌全身治疗，但正在接受持续的雄激素剥夺治疗。未选择HRR改变状态队列从北美、欧洲、以色列、南美、南非和亚太地区26个国家的200个中心纳入与HRR缺陷队列相同条件的患者。

研究者前瞻性评估患者的肿瘤HRR基因改变，并随机等比分予每日一次口服他拉唑帕利（0.5 mg）联合恩扎卢胺（160 mg）或恩扎卢胺联合安慰剂，去势敏感性疾病按既往治疗（是 vs. 否）和HRR基因改变状态（HRR 缺陷 vs. HRR不缺陷或情况未知）来分层。

主要终点是盲态独立中心审查委员会评估的影像学无进展生存期（rPFS），OS是关键的α保护次要终点，均在意向治疗人群中进行评估。OS的随访持续到计划的最终。最终OS分析需基于O'Brien-Fleming法分割α，HRR缺陷队列中分层对数秩检验的双侧P值需≤0.024，未选择HRR改变状态队列中的阈值为0.022。

TALAPRO-2的初步分析显示：与恩扎卢胺联合安慰剂相比，他拉唑帕利联合恩扎卢胺显著改善了携带HRR基因改变的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的rPFS，但OS尚不成熟；在未选择HRR改变状态的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，他拉唑帕利联合恩扎卢胺也显著改善rPFS，但OS数据也尚不成熟。

HRR缺陷队列最终OS分析

2018年12月18日至2022年1月20日，399例HRR缺陷型转移性去势抵抗性前列腺癌患者被随机分配，其中200例（50%）接受他拉唑帕利联合恩扎卢胺治疗，199例（50%）接受恩扎卢胺联合安慰剂治疗。

中位随访44.2个月（IQR：36.0~50.8个月），他拉唑帕利联合恩扎卢胺组和恩扎卢胺联合安慰剂组患者的中位OS分别为45.1个月（95%CI 35.4个月~未达到）和31.1个月（95%CI 27.3~35.4个月；HR=0.62，95%CI 0.48~0.81，P=0.0005）；在BRCA1/2突变患者亚组（155例，39%）中两方案的中位OS分别为未达到和28.5个月（HR=0.50，95%CI 0.32~0.78，P=0.0017），4年OS率分别为53%和23%；在无BRCA1/2改变的患者亚组（244例，61%）中两方案的中位OS分别为42.4个月和32.6个月（HR=0.73，95%CI 0.52~1.02，P=0.066）。

他拉唑帕利联合恩扎卢胺组和恩扎卢胺联合安慰剂组更新后的中位rPFS分别为30.7个月和12.3个月（HR=0.47，95%CI 0.36~0.61，P<0.0001）。研究未发现新的安全信号，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组最常见的≥3级的不良事件是贫血（43%）和中性粒细胞减少症（20%）。

未选择HRR改变状态队列最终OS分析

2019年1月7日至2020年9月17日，993例患者接受了资格评估，其中188例（19%）患者被排除在外，805例（81%）患者被纳入并接受随机分配，其中402例（50%）接受他拉唑帕利加恩扎卢胺治疗，403例（50%）接受恩扎卢胺加安慰剂治疗。

中位随访52.5个月（IQR：48.6~56.0个月），他拉唑帕利联合恩扎卢胺组和恩扎卢胺联合安慰剂组患者的中位OS分别为45.8个月（95%CI 39.4~50.8个月）和37.0个月（95%CI 34.1~40.4个月；HR=0.80，95%CI 0.66~0.96，P=0.016）；他拉唑帕利联合恩扎卢胺在HRR缺陷亚组（169例）中仍有较优的OS获益（HR=0.55，95%CI 0.36~0.83，P=0.0035），在HRR不缺陷或情况未知亚组（636例）中获益程度较小（HR=0.88，95%CI 0.71~1.08，P=0.22）。更新后的rPFS结果也支持使用他拉唑帕利联合恩扎卢胺（HR=0.67，95%CI 0.55~0.81，P<0.0001），两方案的中位rPFS分别为33.1个月和19.5个月。安全性与他拉唑帕利的已知特征一致，他拉唑帕利联合恩扎卢胺组常见的≥3级的不良事件是贫血（对比恩扎卢胺联合安慰剂组：49% vs. 4%）和中性粒细胞减少症（19% vs. 1%）。

（编译 刘洋）