中国科学院上海营养与健康研究所胡国宏等研究首次揭示，化疗药物，包括多柔比星和顺铂，增强了休眠乳腺癌细胞的增殖和肺转移。化疗能唤醒休眠状态的播散性癌细胞，是其发生远处转移、导致复发的机制，而这也靠中性粒细胞和成纤维细胞的帮助。（Cancer Cell. 2025年6月24日在线版）

研究者使用基于重组酶的休眠追踪系统DormTracer，证实化疗诱导的休眠播散性癌细胞的再激活导致转移性复发。从机理上讲，化疗诱导成纤维细胞衰老，通过分泌蛋白促进中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的形成。NETs通过细胞外基质重塑促进休眠的DTC增殖。将抗衰老药物达沙替尼和槲皮素与多柔比星联合使用可抑制治疗后播散性癌细胞的再激活并抑制转移性复发。该研究提供了休眠唤醒的直接证据，并揭示了化疗对转移的潜在有害影响的机制，突出了改善肿瘤治疗的潜在策略。

即使在初始治疗后原发肿瘤完全消退，肿瘤也经常复发。据推测，远处器官中休眠的播散性肿瘤细胞的重新激活或苏醒会导致无症状期后的转移性复发。通过对增殖或静止生物标志物(如Ki67和p27)的分析及标志保留试验，在患有非转移性疾病的动物中观察到了休眠和持续的播散性癌细胞。许多研究揭示了调节DTC休眠和转移复发的分子机制。然而，播散性癌细胞群体的快照分析，不能区分由休眠再激活或先前存在的(尽管罕见)增殖性DTC的扩张引起的转移。因此，播散性癌细胞是否及如何在延长的休眠期后真正苏醒并导致转移还有待探讨。

转移性休眠受播散性癌细胞的内在信号和微环境提示的调节。例如，NETs，即颗粒蛋白修饰的中性粒细胞衍生的去浓缩染色质，已被证明通过重塑细胞外基质和降解远处器官中的肿瘤抑制因子来促进DTC的增殖和转移定植。了解哪些外在因素（如生活方式、环境暴露和癌症治疗本身）影响播散性癌细胞和休眠位至关重要。了解播散性癌细胞唤醒的外源性原因将有助于癌症幸存者的疾病管理，为预防和中断初始治疗后的转移性复发提供机会。

该研究在乳腺癌模型中发现，化疗会诱导肺部成纤维细胞进入衰老状态，并释放衰老相关分泌因子（SASP），刺激中性粒细胞形成胞外陷阱，而NETs则可通过重塑细胞外基质，促进休眠状态的DTC增殖，最终导致肺转移等远处转移的发生；使用可靶向清除衰老细胞的达沙替尼和槲皮素等药物与化疗联合，则可抑制化疗唤醒休眠细胞导致的远处转移。

化疗的杀伤是幸存癌细胞转入休眠状态的主要原因，而在术后辅助治疗等场景中，使用化疗的目的也是要尽量清除这些仍有远处转移潜能的播散性癌细胞。化疗不能赶尽杀绝，残存的播散性癌细胞总有可能脱离休眠继续作恶，学界此前尚无充分阐明播散性癌细胞被唤醒的机制，岂料唤醒它们的正是化疗。

研究者考虑到化疗副作用中也包括对中性粒细胞、成纤维细胞等各类细胞的影响，它们是肿瘤微环境的重要组成部分。研究者使用了两种从乳腺癌细胞系中分离的播散性癌细胞亚群，一种具有远处转移能力（P1）、一种则处在休眠状态（P2），将它们注射到裸鼠体内并分别标记，然后再对小鼠化疗（多柔比星）。

实验显示，虽然P1亚群能被化疗有效打压，但原本几乎全部处在休眠状态的P2亚群，在化疗后突然醒过来，进入增殖状态的比例显著增加、更易发生肺转移，重复多次化疗后仍是如此，且不论是切除肿瘤后再辅助化疗（即初步实验）还是术前新辅助化疗，均会激活播散性癌细胞加剧肺转移；研究者还使用自行开发的追踪系统DormTracer确认，被化疗重新激活的播散性癌细胞并不是由少数持续处在增殖状态的DTC扩增而来。

初步实验还显示：化疗是间接作用于转移前微环境（niche）来激活播散性癌细胞，进一步的单细胞RNA测序则证实，微环境中的免疫细胞就属中性粒细胞改变最明显，且其中一个亚群的NETs标志物Padi4显著上调，提示化疗直接诱导胞外陷阱产生；而用药物阻断NETs的产生，能直接抑制播散性癌细胞肺转移。

化疗诱导NETs产生也是间接性的，其实际作用对象是成纤维细胞：化疗后，成纤维细胞会转入衰老状态，分泌多种促NETs形成的因子，如补体C3、趋化因子CXCL1和MIF等影响中性粒细胞；NETs形成后，会激活DTC内的整合素α3β1信号通路，真正使播散性癌细胞醒过来，加速增殖和远处转移。

研究者设计的初步干预策略，是针对衰老的成纤维细胞这一中间环节：可清除衰老细胞的达沙替尼和槲皮素（DQ）与化疗联合，有效减少衰老成纤维细胞的数量，进而抑制促炎因子分泌、NETs的形成和DTC的唤醒，最终转化为对肺转移的有效抑制。

该研究建立了休眠肿瘤细胞谱系追踪系统—DormTracer，首次证实了休眠的播散性肿瘤细胞可苏醒导致转移，并发现化疗激活休眠肿瘤细胞导致复发的作用及机制，这一发现解释了临床上观察到的乳腺癌患者接受化疗获得初始疗效后往往难以避免后续发生转移复发的现象。此外，该研究还提出了新型联合治疗策略——Senolytic +化疗，可抑制休眠的播散性肿瘤细胞在化疗后的苏醒，为抑制肿瘤转移性复发提供了新方案。

（编译 张欣欣）