英国伦敦大学学院癌症研究所Attard报告，在同源重组修复（HRR）基因改变的、转移性去势敏感性前列腺癌（mCSPC）患者中，将多（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂尼拉帕利添加入醋酸阿比特龙、泼尼松方案可延缓疾病进展并推迟症状发作。期中分析还显示尼拉帕利治疗者的总生存期有早期改善的趋势。（摘要号LBA5006）

大约四分之一的mCSPC患者的HRR基因发生改变，其中约一半是BRCA突变。这些患者的疾病进展通常更快，预后更差。雄激素受体通路抑制剂，如阿比特龙，以及联合或不联合多西他赛的雄激素剥夺疗法，是这些患者的标准疗法，但仍然需要为肿瘤携带HRR改变的患者量身定制治疗方案。

2023年，MAGNITUDE研究显示无进展生存期（PFS）有改善，FDA据此批准尼拉帕利联合阿比特龙治疗BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌。为了评估这种组合是否会在携带HRR突变的mCSPC中产生类似的生存获益和安全性，该项双盲、安慰剂对照、Ⅲ期研究（AMPLITUDE）纳入携带种系或体细胞HRR基因改变（BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、PALB2、RAD51B、RAD54L）的mCSPC患者，等比分入尼拉帕利联合阿比特龙、泼尼松组（NIRAAAP组，348例）或安慰剂联合阿比特龙、泼尼松组（PBOAAP组，348例）。

排除标准包括除阿比特龙以外的任何既往PARP抑制剂治疗或雄激素受体通路抑制剂治疗。符合条件的患者可以接受最多6个月的雄激素剥夺治疗、≤6个周期的多西他赛治疗、≤45天的阿比特龙加泼尼松和姑息性放疗。

主要终点是研究者评估的影像学无进展生存期（rPFS）。次要终点包括至症状进展时间（TSP）、总生存期（OS）和安全性。

结果显示：各组之间的基线特征平衡良好，患者的中位年龄为68岁（IQR：61~74岁），55.6%的患者携带BRCA1/2改变，78%为高负荷转移性（M₁期）疾病，87%为新发的M₁期疾病，16%接受过多西他赛治疗。

中位随访30.8个月时，NIRAAAP组和PBOAAP组的中位rPFS分别为未达到和29.5个月（95%CI 25.8个月~未达到；HR=0.63，95%CI 0.49~0.80，P=0.0001），其中BRCA1/2改变亚组患者的获益最大，中位rPFS分别为未达到和26个月（HR=0.52，95%CI 0.37~0.72，P<0.0001）。

NIRAAAP组对比PBOAAP组的TSP也有显著改善，在全体人群中HR为0.50（95%CI 0.36~0.69，P<0.0001），在BRCA1/2亚组中HR为0.44（95%CI 0.29~0.68，P=0.0001）。

第一次期中分析显示，NIRAAAP组发生了193例次OS事件，结果有利于该联合治疗，其在全体HRR突变人群中关于OS的HR为0.79（95%CI 0.59~1.04，P=0.10），在BRCA1/2亚组中的HR为0.75（95%CI 0.51~1.11，P=0.15）。

NIRAAAP组和PBOAAP组3~4级不良事件发生率分别为75.2%和58.9%，最常见的是贫血（29.1% vs. 4.6%）和高血压（26.5% vs. 18.4%），不良事件所致停药率分别为15%和10%。

西班牙Valld'Hebron肿瘤研究所Mateo认为，AMPLITUDE结果对患者来说真的是一个令人兴奋的消息。考虑到mCSPC患者的不良预后，优先考虑这些男性早期获得PARP抑制剂是合理的，至少对于携带BRCA突变的患者而言是合理的。对于携带其他基因突变的患者，应该更加谨慎，更加会密切关注OS数据的成熟度。基因组分析应该更早地被纳入患者病程，相信将基因组分析整合入转移性前列腺癌的诊断评估中也将带来更好的检测质量、更有效的检测，以及患者能更公平地获得检测。

（编译 王骁）