韩国延世大学医学院Cho等报告研究显示：在既往未接受过KRAS G12C抑制剂治疗的实体瘤患者中，D3S-001治疗后整体客观缓解率（ORR）为73.5%；在既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，疾病控制率（DCR）为80%。D3S-001单药治疗实体瘤展现出具有前景的抗肿瘤活性，以及可控的安全性。（Nat Med. 2025年4月29日在线版）

D3S-001是下一代KRAS G12C抑制剂，可以不可逆结合KRAS G12C蛋白，使其保持在与GDP结合的失活状态下。

KRAS在多种肿瘤如胰腺癌、结肠癌和肺癌等中均有突变，当KRAS蛋白与GTP结合即为激活状态（开），与GDP结合则为失活状态（关）。KRAS在多数情况下处于失活状态，但其可被多种信号通路影响，这些信号通路在细胞生长、增殖和细胞因子释放等方面发挥重要作用。KRAS基因常见突变形式有KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V等，突变后的KRAS抑制GTP水解，GTP逐渐积累，KRAS更容易与GTP结合，进而使KRAS处于激活状态，最终多信号通路被激活，诱发恶性肿瘤的发生与发展。

该研究是D3S-001的首次人体、多中心、开放标签、Ⅰ期和Ⅱ期研究，共分为三部分，包括单药剂量递增队列、单药剂量扩展队列和联合治疗剂量扩展队列。D3S-001用药为每日一次，口服给药，治疗周期为21天。研究纳入局部晚期或转移性实体瘤成人患者，所有患者均符合以下要求：预期寿命≥12周，存在KRAS G12C突变，ECOG PS评分为0分或1分，剂量递增队列的患者须接受过至少一线标准全身治疗。接受D3S-001 50 mg、100 mg和200 mg剂量用药的患者，既往均未接受过KRAS G12C抑制剂治疗；但接受D3S-001≥400 mg剂量用药的患者，既往若接受不超过一种KRAS G12C抑制剂，且达到疾病控制并未因不良反应永久停止相关治疗也符合入组要求。

本次研究报告了Ⅰa期单药剂量递增部分结果（主要评估了用药安全性和药代动力学），以及Ⅰb期单药剂量扩展队列的结果（主要评估已接受过KRAS G12C抑制剂治疗后疾病进展NSCLC患者，使用D3S-001单药治疗效果）。目前，该研究仍在进行中，截至研究结果发表时，仍有患者在接受治疗。

截至2024年8月16日，Ⅰa期单药剂量递增队列共纳入42例患者，其中NSCLC患者25例、结直肠癌患者13例、胰腺导管腺癌患者4例。研究设定的D3S-001单药剂量包含50 mg（3例）、100 mg（7例）、200 mg（5例）、400 mg（9例）、600 mg（9例）或900 mg（9例），最终选择600 mg进一步研究。在上述用药剂量范围内，未观察到剂量限制性毒性（DLT），且未达到最大耐受剂量。

42例患者中，36例未接受过KRAS G12C抑制剂治疗，其中34例可评估疗效（21例NSCLC、9例结直肠癌、4例胰腺导管腺癌）。34例患者中，预估6个月无进展生存（PFS）率为68.6%；确认的整体ORR为73.5%，疾病控制率（DCR）为97.1%，具体到不同癌种而言，NSCLC患者、结直肠癌患者、胰腺导管腺癌的ORR分为66.7%、88.9%、75.0%，且胰腺导管腺癌患者肿瘤均有所缩小。

截至2024年12月31日，单药剂量扩展队列共纳入20例NSCLC患者（均接受过KRAS G12C抑制剂治疗后疾病进展），根据Ⅰa期结果，20例NSCLC患者均接受每日一次、600 mg的D3S-001单药治疗。20例患者中，12例（60%）患者肿瘤有所缩小；DCR为80%。

研究者在该队列观察到的安全性特征与Ⅰa期研究情况相一致，其中18例患者发生任何级别不良事件，均被认为与研究治疗相关；2例患者发生3级或以上治疗相关不良事件；2例患者出现1级治疗相关肝毒性；未报告有间质性肺疾病或肺炎。

该研究结果证实，D3S-001单药治疗具有可控的安全性和耐受性，并展现出良好的抗肿瘤活性，提示该药有望成为治疗KRAS G12C突变实体瘤的下一代关键GDP结合型KRAS G12C抑制剂。

（编译 赵可心）