北京大学肿瘤医院吴楠教授等报告了一项关于早期低分化肺腺癌的多组学研究。该研究整合了早期低分化肺腺癌基因组、转录组和表观遗传组三个维度数据，揭示了这一肺腺癌群体的分子特征，并建立了具有不同预后及分子特征的分子分型。（Mol Cancer. 2025; 24: 129.）

肺腺癌是肺癌最常见的病理类型，但其组织学异质性显著，患者预后差异大。2020年，国际肺癌研究协会（IASLC）推出新版浸润性肺腺癌分级系统，将含≥20%高危亚型（实体型、微乳头型、复杂腺体结构）肿瘤归类为低分化（Grade 3）肺腺癌。这类患者占可切除肺腺癌病例的34%~55%，术后复发风险较高，是早期肺腺癌的高危群体。尽管这一分级系统相对传统病理分型是一大进步，但对预后分层仍不够精准。尤其是早期低分化肺腺癌群体中，仅约30%的患者出现术后复发。提示仅依赖病理特征不足以全面评估患者复发风险，亟需结合分子特征或生物学标志物，构建多维度分级体系，辅助临床医生识别真正的早期肺腺癌高危群体，为实现早期肺腺癌精准医疗提供参考。

该研究回顾性纳入101例于北京大学肿瘤医院接受手术的初治早期低分化肺腺癌患者。通过严格病理复阅切片，所有病例确诊为低分化浸润性肺腺癌。97例患者样本接受全外显子检测（WES），98例接受全基因组甲基化测序（WMS），82例接受RNA测序（RNA-seq）。其中，78例患者同时有WES、RNA-seq和WMS数据。

该研究队列中突变频率最高的基因包括EGFR（51%）、TP53（45%）、MUC16（28%）、RYR2（28%）、TTN（26%）、KRAS（19%）。与已发表的亚裔非选择性早期肺腺癌基因组数据相比，MUC16、RYR2和TTN的突变频率在该队列中更高，提示早期低分化肺腺癌可能存在独特的基因突变特征。

利用不同组学数据集，首先对早期低分化肺腺癌进行单组学分子亚型分析。基于无监督聚类，可分为不同的转录组亚型（R1和R2）和甲基化亚型（M1和M2），生存分析显示R1和M2亚型均与不良预后相关。基于临床实用性和数据可及性考量，研究者开发了一种基于转录组的单样本分类器，并将其应用于本队列，TCGA队列和其他公共数据队列（GSE31210）。在三个队列中分别将每个病例重新分类为R1和R2亚型，三个队列中R1亚型均显示较差预后，进一步证实了转录组分型的可靠性。

针对78例同时有RNA-seq和WMS数据的患者，进行整合分型。结合甲基化分型，R1亚型进一步分为C1（R1&M2，26例）和C2（R1&M1，27例）。多数R2亚型富集在M1亚型中（23/25，92%），且只有4例患者出现术后复发，因此R2被分为C3亚型。生存分析显示，三种整合亚型的预后存在显著差异，C1亚型患者无复发生存期（RFS）最短，C3亚型最长。纳入年龄、STAS、VPI和pT期等多个复发相关临床因素的多变量分析显示，综合分型是RFS的独立预后指标。

在临床病理特征方面，C3亚型患者中男和吸烟者更多，而C1亚型中T2或T3期患者更为集中。在分子特征方面，C1亚型显示出更高的肿瘤突变负荷（TMB）、突变异质性（MATH）及染色体不稳定性（包括非整倍性、多倍性、FGA、MSI、CNI和PA评分）。C1亚型更容易出现HLA杂合性丧失（HLA-LOH）和更高的肿瘤新抗原负荷TNB：均P<0.05）。基于RNA-seq数据分析28种免疫细胞亚群的富集得分，结果显示，大多数免疫细胞类型在三种亚型之间存在显著差异。从C1到C2再到C3，几乎所有细胞类型的富集得分逐渐增高。尤其是C3亚型肿瘤中各种免疫效应细胞（包括活化的CD8+ T细胞、自然杀伤细胞和肥大细胞）的富集得分最高。

通过分析在三个综合亚型中差异表达的基因，研究者注意到GINS1和CPT1C这两个基因在C1亚型中显著高表达，且两个基因各自高表达在本队列和TCGA队列中均与肺腺癌不良预后相关。

体外实验结果表明，敲低这两个基因可显著抑制肺腺癌细胞的侵袭、迁移和增殖能力。在小鼠异种移植肿瘤模型中，敲低GINS1和CPT1C可显著抑制肺腺癌的成瘤能力。以上结果提示，这两个基因是肺腺癌的潜在治疗靶点。

化疗仍然是肺腺癌主要的治疗方案之一，但其在早期肺腺癌辅助治疗中的作用一直存在争议。在该队列中，接受了辅助化疗的患者预后反而呈现出更差的趋势。鉴于肺腺癌群体的高度异质性，研究者进一步探讨三种亚型中是否有亚型可从辅助化疗中获益。生存分析显示，C1和C3亚型可能无法从辅助化疗中获益，尤其是C3亚型。与C1和C3亚型不同，C2亚型患者接受辅助化疗后，预后有改善的趋势。

该研究对101例早期低分化肺腺癌患者的肿瘤组织及配对正常组织的基因组、转录组和全基因组甲基化数据进行整合多组学分析，揭示了低分化肺腺癌分子特征，并建立了分子分型（C1、C2和C3），每种整合亚型展现出不同的预后和独特的临床特征、分子特征及免疫微环境。

C1亚型预后最差，展现出高度的基因组不稳定性、低免疫浸润和高肿瘤异质性。C2亚型展现出低肿瘤异质性和HLA-LOH，并且具有较少的新抗原，该群体可能能从辅助化疗获益。C3亚型则展现出显著的免疫浸润、高GEP评分、高TNB和低频率的HLA-LOH，是免疫治疗的潜在获益人群。该研究提示，整合多组学特征进行分子亚型有助于早期低分化肺腺癌患者的预后评估，并可指导其精准辅助治疗策略的制定。

（编译 张瑞轩）